Die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird durch häufige und frühe Krankheitsrückfälle insbesondere durch neu auftretende, Resistenz-vermittelnde Doppelmutationen der Rezeptor-Tyrosinkinase FMS-like Tyrosinkinase 3 (FLT3) geprägt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung von kovalent bindenden FLT3- und Proteasom-Inhibitoren untersucht, die solche Resistenzen überwinden sollen. Dabei wurde im ersten Schritt ein Computer-gestütztes Design von Wirkstoffen mit der Docking-Software DOCKTITE durchgeführt. Nach der Synthese ausgewählter Wirkstoffe wurde eine pharmakologische und toxikologische Evaluation durchgeführt. Dabei wurden im ersten Teilprojekt in einem virtuellen Screening kovalent-irreversibel bindende FLT3-Inhibitoren auf Indolinon- und Bisaminopyrimidin-Basis identifiziert. Diese zeigen eine starke zytotoxische Wirkung in FLT3-mutierten MV4-11-Zellen, wobei die Indolinone-Serie selektiv zytotoxisch in FLT3-mutierten Zelllinien wirkt. Das auf Sunitinib basierende Vinylsulfonamid BSc5371 ist die potenteste Verbindung dieser Serie und zeigt eine ATP-unabhängige und zeitabhängige Inhibition von FLT3(ITD) und FLT3(D835Y). Dabei ist die Inhibition von eng mit FLT3 verwandten Kinasen deutlich geringer als durch Sunitinib. Die Wirkung gegenüber der doppelt-mutierten FLT3(ITD,D835V)- und FLT3(ITD,F691L)-Kinase bleibt dabei erhalten. In einem zweiten Projekt wurde basierend auf der Ketoamid-Leitstruktur BSc4999 neue Phenoxy-substituierte Ketoamid-Derivate modelliert und hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung und Toxizität charakterisiert. Im dritten Teilprojekt wurde basierend auf den Ergebnissen der ersten beiden Kapiteln neue kovalent-bindende Inhibitoren der FLT3-Kinase und des Proteasoms modelliert, die als Ausgangspunkte für zukünftige Arbeiten dienen können.