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The current proximo-distal model of vertebrate eye development proposes that signals released from the distally located surface ectoderm induce neural retina (NR) development, while signals released from the proximally located mesenchyme induce the development of the retinal pigment epithelium (RPE). In this model, fibroblast growth factors (FGFs) released from the overlying surface ectoderm are considered to induce a NR cell fate in optic vesicle cells. However, recent studies implicate bone morphogenetic proteins (BMPs) in NR specification. For example, in conditional BMP receptor I (BMPRI) knockout mice the
earliest known retinal progenitor cell marker gene, Vsx2, is downregulated, suggesting an involvement of BMP signaling pathway in NR specification. Moreover, BMP4 released from the surface ectoderm appears to induce a NR cell fate in underlying optic vesicle cells in the chick. On the other hand, our recent data show that BMPs and WNTs released from the surface ectoderm pattern the optic vesicle into a dorsal RPE domain. In this thesis I show, that following tissue ablation experiments in the developing chick embryo, the inductive signals, which initiate NR development, are derived from the ventral midline and not as previously assumed from the surface ectoderm. By carrying out loss-of-function and rescue experiments in vivo, I show that both the sonic hedgehog (SHH) and BMP signaling pathways are involved in inducing Vsx2-expressing retinal progenitor cells. Based on these results and together with our previous study, I propose a new dorso-ventral model of vertebrate eye development. While the dorsal optic vesicle is patterned by BMPs and WNTs into RPE, BMP and SHH signals originating from the ventral midline induce retinal progenitor cells in the ventral part of the optic vesicle. These findings could be of major interest for stem cell research and might help to develop new approaches for stem cell-based retinal tissue generation. |
| Alternative Abstract: |
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Das aktuelle proximodistale Modell der embryonalen Augenentwicklung bei Vertebraten sieht die Beteiligung unterschiedlicher Gewebearten bei der Musterbildung des optischen Vesikels vor. Hierbei werden vom distal liegenden Oberflächenektoderm Fibroblastenwachstums-faktoren (FGFs) sezerniert, die für die Bildung der Netzhaut (NR) verantwortlich sind, während Signale aus dem proximal liegenden Mesenchym die Bildung des retinalen Pigmentepithels (RPE) induzieren. Neuere Studien zeigen jedoch, dass auch Knochenwachstumsfaktoren (BMP) an der Entwicklung der Netzhaut beteiligt sind. So werden zum Beispiel in BMP Rezeptor-1 knockout Mäusen keine Vsx2-exprimierenden Vorläuferzellen gebildet. Des Weiteren scheint BMP4 aus dem Oberflächenektoderm die Bildung der Netzhaut in den Zellen des optischen Vesikels im Hühnerembryo zu initiieren. Dagegen deuten unsere bereits veröffentlichten Forschungsergebnisse daraufhin, dass BMP und WNT Signale aus dem Oberflächenektoderm das optische Vesikel polarisieren und dorsal RPE induzieren. In dieser Arbeit wird durch die Entfernung unterschiedlicher Gewebearten gezeigt, dass Netzhaut-induzierende Signale nicht wie bisher angenommen vom Oberflächenektoderm, sondern von der ventralen Mittellinie des Vorderhirnbereichs stammen. Weiterhin konnte in vivo durch sogenannte „loss-of-function“ und „rescue“ Versuche gezeigt werden, dass sowohl der BMP- als auch der SHH-Signalweg an der Induktion Vsx2-exprimierender Vorläuferzellen der Netzhaut beteiligt sind. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit und auf den von uns zuvor veröffentlichten Beobachtungen postuliere ich ein neues dorsoventrales Modell für die embryonale Augenentwicklung in Wirbeltieren. Dieses dorsoventrale Modell sieht die Unterteilung des optischen Vesikels in einer dorsalen und ventralen Domäne vor, wobei BMPs und WNTs aus dem Oberflächenektoderm dorsal zur Spezifizierung des RPEs, und ventral SHH und BMPs aus der ventralen Mittellinie zur Spezifizierung der Netzhaut Domäne beitragen. Diese Erkenntnisse könnten für die Stammzellforschung von großem Interesse sein und zur Entwicklung von patientenspezifischem Netzhautgewebe führen. | German |
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