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Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden

Voss, Constantin (2014)
Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden.
Technische Universität Darmstadt
Ph.D. Thesis, Primary publication

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Item Type: Ph.D. Thesis
Type of entry: Primary publication
Title: Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden
Language: German
Referees: Schmidt, Professor Boris ; Layer, Professor Paul ; Kalesse, Professor Markus
Date: 2014
Place of Publication: Darmstadt
Date of oral examination: 15 September 2014
Abstract:

Bortezomib und Carfilzomib sind, durch die FDA zugelassene, Proteasominhibitoren zur Behandlung von Krebspatienten, die an nicht-soliden Tumoren, wie dem Multiplen Myelom, erkrankt sind. Das Auftreten der schweren Nervenkrankheit Periphere Neuropathie in 13-30% der Fälle ist die Schwachstelle der Wirkstoffklasse und wird auf mangelhafte Selektivität gegenüber dem Proteasom zurückgeführt. Der α-Keto-Phenylamid-basierten Verbindung BSc2189 konnten nach Analyse der Struktur im Komplex mit dem Hefe-Proteasom besondere Selektivitätskriterien nachgewiesen werden, die das Auftreten von Nervenschäden verhindern könnten. Um aus dieser vielversprechenden Stoffklasse einen Kandidat der nächsten Wirkstoff-Generation zu entwickeln, galt es die biologische Aktivität der Leitstruktur BSc2189 durch medizinal-chemische Vorgehensweisen zu optimieren. Die resultierende Verbindung BSc4999 zeigt das erwünschte Aktivitäts-/Selektivitätsprofil in vitro. Erste toxikologische Untersuchungen in vivo konnten bereits an Zebrafischlarven durchgeführt werden. Neben dem Design und der Synthese neuer Proteasominhibitoren, als potentielle Krebs-Wirkstoffe der nächsten Generation, wurden zudem mechanistische Ansätze verfolgt, mit der Absicht den komplexen Wirkmechanismus des Proteasoms im Detail besser zu verstehen. Ein letzter Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Synthese und histologischen Evaluation niedermolekularer Fluoreszenzsonden an verschiedenen Modellen der Alzheimer Demenz.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

Bortezomib and Carfilzomib are proteasome inhibitors approved by the FDA for cancer therapy of patients suffering from non-solid tumors like multiple myeloma. For 13-30% of the patients, this therapy leads to the nervous disease peripheral neuropathy, which is the major weakness of these agents and is attributed to lacks in selectivity to the proteasome. The α-ketophenyl amide BSc2189 could be identified with special properties of selectivity, which may prevent the appearance of neuronal damages. In order to develop a drug candidate as a next generation agent, the biological activity of the lead BSc2189 should be optimized by proceedings typically for medicinal chemistry. The resulting compound BSc4999 showed the desired in vitro activity-/selectivity-profile. A first toxicological investigation was established with zebrafish larvae in vivo. Besides the design and synthesis of novel proteasome inhibitors, mechanistic studies were performed in order to explore the proteasomes complex mode of action in detail. A last focus of the work is the synthesis and histological evaluation of small molecule fluorescent probes in several models of Alzheimers disease.

English
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-41633
Classification DDC: 500 Science and mathematics > 540 Chemistry
Divisions: 07 Department of Chemistry
07 Department of Chemistry > Clemens-Schöpf-Institut > Organ Chemistry
Date Deposited: 02 Oct 2014 10:07
Last Modified: 09 Jul 2020 00:47
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/4163
PPN: 386756821
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