Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, welche mit Symptomen wie Gedächtnisverlust, Desorientiertheit und Verfolgungswahn einhergeht. AD ist die häufigste Form der Demenz und eine endgültige Diagnose kann bisher nur post mortem gestellt werden. Die Amyloid-Plaques, welche aus Polymeren des Amyloid-β-Peptides (Aβ) bestehen, und die Neurofibrillenbündel (neurofibrillary tangles, NFTs), Ablagerungen des hyperphosphorylierten und Mikrotubuli-assoziierten Tau-Proteins, sind die charakteristischen Kennzeichen der AD. Die Bildung von Amyloid-Plaques beginnt mit dem Abbau des Amyloid-Vorläuferproteins. Aβ-Peptide können in verschiedenen Längen vorkommen (38-43 Aminosäuren), wobei das dominierende Molekül das Aβ40-Peptid ist. Es macht ca. 80-90% aller Aβ-Peptide aus, gefolgt von Aβ42 mit einem Anteil von 5-10%. Aβ42 aggregiert bereitwillig und bildet den Ausgangspunkt für größere Oligomere, Fibrillen und letztlich den Amyloid-Plaques. Tau dient der Stabilisierung von Mikrotubuli, wodurch der axonale Transport und die Struktur der Neuronen gesichert wird. Eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins verringert die Bindung von Tau an Mikrotubuli, wodurch es zur Aggregation und zur Bildung von NFTs kommt. GSK-3 ist eine Serin/Threonin PK und wurde vor mehr als 30 Jahren entdeckt. Lange Zeit galt sie als fest verknüpft mit dem Glykogenstoffwechsel und damit einhergehend mit der Phosphorylierung und Inaktivierung des Enzyms Glykogensynthase. Heute jedoch ist bekannt, dass GSK-3 eine wichtige Rolle in einer Vielzahl von Funktionen des menschlichen Organismus einnimmt, wie z.B. in der Zellteilung, der Apoptose, der Proteinsynthese und der Mikrotubuli-Dynamik. Diese Tatsache macht GSK-3 zu einem interessanten Target für die Entwicklung von Medikamenten. Zwei Isoformen von GSK-3, GSK-3α und GSK-3β, werden in Säugetierzellen ubiquitär exprimiert. Innerhalb ihrer Kinasedomäne sind beide Isoformen zu 98% identisch. Die Amyloid-Plaques und die NFTs werden mit GSK-3 in Verbindung gebracht. GSK-3α und GSK-3β haben in vitro und in vivo gezeigt, dass sie fähig sind eine Hyperphosphorylierung von Tau zu verursachen. Der Hauptteil aller publizierten Inhibitoren ist ATP-kompetitiv und konkurriert direkt mit ATP um die ATP-Bindestelle. Alle ATP-kompetitiven Inhibitoren, die im Bereich der AD veröffentlicht wurden, weisen auch eine Aktivität gegenüber anderen Kinasen auf. Dieses Selektivitätsproblem birgt viele Risiken in der Wirkstoffsuche, da ungewünschte Nebenwirkungen auftreten können. Aufgrund der hohen strukturellen Ähnlichkeit der ATP-Bindestelle in GSK-3α und GSK-3β wurde bisher noch kein Inhibitor publiziert, der effizient zwischen diesen zwei Isoformen differenzieren kann. Durch dieses Selektivitätsproblem können Nebenwirkungen auftreten, die den Einsatz dieser Verbindungen zu risikoreich machen würden. Aufgrund dessen sollte mit Hilfe des molekularen Dockings und der Struktur-Aktivitäts-Beziehung untersucht werden, ob die Synthese selektiver Inhibitoren möglich ist. Mit Hilfe dieser Daten konnte ein vereinfachtes Schema der ATP-Bindungstasche angefertigt werden, in dem relevante Bindungsbereiche für GSK-3-Inhibitoren markiert wurden. Diese Strategie diente der Synthese neuer Verbindungen, die das Oxadiazol-Grundgerüst als Ausgangspunkt hatten. Auf diese Weise gelang die Herstellung zahlreicher biphenylischer Systeme, die nanomolare Aktivitäten gegenüber GSK3α und GSK-3β aufweisen konnten. Diese GSK-3-Inhibitoren zeigten gegenüber anderen Kinasen keine bzw. geringe Aktivität und konnten auch im Wildtyp-Zebrafisch-Embryo, einem etablierten Tiermodel für GSK-3–Inhibitoren, sehr gute Ergebnisse erzielen. Durch die Variation des Substitutionsmusters am biphenylischen System konnte darüber hinaus die bisher höchste Selektivität für eine GSK-3-Isoform erzielt werden. Die beste Verbindung dieser Serie war 92-fach selektiver für GSK-3α gegenüber GSK-3β.