Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Screening-Bibliothek von PROTACs für FKBPs von bisher 60 PROTACs auf 220 erweitert werden. Die PROTACs wurden daraufhin zunächst auf Affinität gegenüber unterschiedlichen FKBPs getestet. Wie erwartet zeigten die bizyklischen Verbindungen hohe Affinitäten für sämtliche getesteten FKBPs während die SAFit basierten Verbindungen Selektivität für FKBP51 aufwiesen. Anschließend wurden die PROTACs in einem Einpunkt-Kooperativitätsassay auf die Bildung eines stabilen ternären Komplexes getestet. Für die PROTACs, welche die beste Kooperativität für FKBP51 zeigten wurden daraufhin vollständige Bindungskurven gemessen und daraus ein Alpha-Wert bestimmt. Anschließend wurde die PROTACs in HTRF- und Reportergen-Assays auf Degradation von FKBPs getestet und Western-Blots für die hieraus resultierenden Hits angefertigt. Ein erster Ansatz zur Optimierung eines der aktivsten PROTACs, durch die Variation der Linkerbindungsstelle an den FKBP-Liganden, zeigte keinerlei Steigerung der Aktivität oder Selektivität. Für die Optimierung der PROTACs durch systematische Einführung von Methyl-gruppen und damit einhergehender Einschränkung der Rotationsfreiheit wurde zunächst ein Verfahren für den schrittweisen Aufbau der Linker etabliert, welches darüber hinaus bereits in weiteren Projekten des Arbeitskreises Anwendung fand. Die so synthetisierten PROTACs zeigten deutliche Veränderungen des Aktivitäts- und Selektivitätsprofils im Vergleich zu deren Ausgangssubstanz. Vor allem die Ergebnisse des 3S-methyl-substituierten PROTACs, welcher eine erheblich gesteigerte Aktivität, sowie Selektivität aufweist, zeigten die Bedeutung die dieser Ansatz für PROTACs haben kann, welche nicht kristallisiert werden können, sodass eine rationale Optimierung des Linkers nicht möglich ist. Die Optimierung des Linkers von MWa421 erfolgte in zwei Schritten. Im ersten Schritt konnte das Degradationsprofil des PROTACs durch die Verlängerung des Linkers um ein weiteres Kohlenstoffatom verbessert werden. Die Einführung einer Methyl-Gruppe in der 3R-Position des verlängerten Linkers während des zweiten Optimierungsschritts resultierte in dem hochselektiven PROTAC MWa649, dem besten PROTAC für FKBP51 nach aktuellem Stand der Forschung. Ein letzter Versuch zur Optimierung des PROTACs durch Variation einzelner Teile des FKBP-Liganden konnte nicht den gewünschten Effekt erzielen. Somit konnte im Verlauf dieser Arbeit der erste selektive PROTAC für FKBP51 synthetisiert und charakterisiert werden, welcher sich darüber hinaus durch eine deutliche Steigerung der Aktivität im Vergleich zu dem vor meiner Arbeit einzig bekannten FKBP51-PROTAC (MTQ202) auszeichnet.