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Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden

Voss, Constantin :
Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2014)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden
Language: German
Abstract:

Bortezomib und Carfilzomib sind, durch die FDA zugelassene, Proteasominhibitoren zur Behandlung von Krebspatienten, die an nicht-soliden Tumoren, wie dem Multiplen Myelom, erkrankt sind. Das Auftreten der schweren Nervenkrankheit Periphere Neuropathie in 13-30% der Fälle ist die Schwachstelle der Wirkstoffklasse und wird auf mangelhafte Selektivität gegenüber dem Proteasom zurückgeführt. Der α-Keto-Phenylamid-basierten Verbindung BSc2189 konnten nach Analyse der Struktur im Komplex mit dem Hefe-Proteasom besondere Selektivitätskriterien nachgewiesen werden, die das Auftreten von Nervenschäden verhindern könnten. Um aus dieser vielversprechenden Stoffklasse einen Kandidat der nächsten Wirkstoff-Generation zu entwickeln, galt es die biologische Aktivität der Leitstruktur BSc2189 durch medizinal-chemische Vorgehensweisen zu optimieren. Die resultierende Verbindung BSc4999 zeigt das erwünschte Aktivitäts-/Selektivitätsprofil in vitro. Erste toxikologische Untersuchungen in vivo konnten bereits an Zebrafischlarven durchgeführt werden. Neben dem Design und der Synthese neuer Proteasominhibitoren, als potentielle Krebs-Wirkstoffe der nächsten Generation, wurden zudem mechanistische Ansätze verfolgt, mit der Absicht den komplexen Wirkmechanismus des Proteasoms im Detail besser zu verstehen. Ein letzter Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Synthese und histologischen Evaluation niedermolekularer Fluoreszenzsonden an verschiedenen Modellen der Alzheimer Demenz.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Bortezomib and Carfilzomib are proteasome inhibitors approved by the FDA for cancer therapy of patients suffering from non-solid tumors like multiple myeloma. For 13-30% of the patients, this therapy leads to the nervous disease peripheral neuropathy, which is the major weakness of these agents and is attributed to lacks in selectivity to the proteasome. The α-ketophenyl amide BSc2189 could be identified with special properties of selectivity, which may prevent the appearance of neuronal damages. In order to develop a drug candidate as a next generation agent, the biological activity of the lead BSc2189 should be optimized by proceedings typically for medicinal chemistry. The resulting compound BSc4999 showed the desired in vitro activity-/selectivity-profile. A first toxicological investigation was established with zebrafish larvae in vivo. Besides the design and synthesis of novel proteasome inhibitors, mechanistic studies were performed in order to explore the proteasomes complex mode of action in detail. A last focus of the work is the synthesis and histological evaluation of small molecule fluorescent probes in several models of Alzheimers disease.English
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Fachbereich Chemie
07 Fachbereich Chemie > Organ Chemistry
Date Deposited: 02 Oct 2014 10:07
Last Modified: 02 Oct 2014 10:07
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-41633
Referees: Schmidt, Professor Boris and Layer, Professor Paul and Kalesse, Professor Markus
Refereed: 15 September 2014
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/4163
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