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Biomolecular Correlation in Physical and Sequence Space

Hoffgaard, Franziska :
Biomolecular Correlation in Physical and Sequence Space.
TU Darmstadt / Biologie
[Ph.D. Thesis], (2011)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Biomolecular Correlation in Physical and Sequence Space
Language: English
Abstract:

Investigating correlations is the key to understanding the nature of biological systems. In general, correlations describe the relationship between data sets or specific characteristics of data. To investigate correlations among and within biomolecules we discussed two complementary approaches to advance the understanding of evolution. Mutational dynamics can mainly be seen in the space of sequences whereas the altered phenotype is selected in the biophysical realm. By mutual information, an information-theoretical measure, we can identify potentially coevolving nucleotide or amino acid positions from a set of sequences combined into a multiple sequence alignment. In the biophysical realm, the mechanics of a biomolecule, which is important for its structure and function, is examined by various methods. Since molecular dynamics simulations and normal mode analysis are computationally expensive approaches, coarse-grained protein representations such as elastic network models have been developed. We used such protein models, particularly the Gaussian and the anisotropic network model, to jugde the importance of single residues or amino acid contacts on the dynamics of the biomolecule or distinct portions.

In this thesis, we applied this analysis to distinct sets of hammerhead ribozyme sequences of type I and III to reveal coevolutionary hot spots shared among the different sequences. We observed a weaker coevolution of ribozymes originating from prokaryotes and eukaryotes compared to viroid sequences. Additionally, we obtained signals between helical stems I and II which is well-known from experiments. However, we noticed a coevolutionary connection between stems I and III throughout all sets of sequences that have not been reported yet.

We applied an established protocol to a structural model of the small viral potassium channel Kcv, where we deleted single contacts and measured the resulting change in dynamics using the Frobenius norm. Here, we observed a mechanical connection of N- and C-terminal residues, whereas the selectivity filter seems almost mechanically uncoupled to the rest of the channel. A similar study was performed for the acetylcholinesterase as well where we additionally correlated mechanical changes with coevolutionary information. By means of coarse-grained protein models, we proposed a protocol for the Kcv to identify the transition from a functional to a non-functional channel upon N-terminal deletions.

Furthermore, we utilized reduced molecular models to derive amino acid specific interaction constants directly from a set of protein structures obtained from e.g. from molecular dynamics simulations. To this end, we examined the performance of three approaches to retrieve the input parameters from an artificially constructed system. As it turned out, semidefinite programming is an efficient method for this task and was employed for a realistic application as well.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Der Schlüssel zum Verständnis der Natur von biologischen Systemen ist die Untersuchung von Korrelationen. Im Allgemeinen dienen Korrelationen der Beschreibung von Zusammenhängen von Datensätzen oder gar von spezifischen Eigenschaften, die diesen Daten zugrundeliegen. Um Korrelationen von Biomolekülen zu untersuchen, haben wir zwei komplementäre Ansätze diskutiert, um das Verständnis von Evolution voranzutreiben. Der Sequenzraum eines Biomoleküls ist Mutationen unterworfen, wohingegen sich der veränderte Phänotyp im biophysikalischem Raum bewähren muss. Mit der Mutual Information, einem der Informationstheorie entstammendem Maß, ist es möglich für ein Sequenzalignment potentiell coevolvierende Nukleotid- oder Aminosäurepositionen zu identifizieren. Im biophysikalischen Raum ist besonders die Mechanik des Biomoleküls von Interesse, weil sie sowohl für die Struktur als auch für die Funktion eine wichtige Rolle spielt. Da Moleküldynamik-Simulationen und Normalmodenanalysen sehr rechenintensive Ansätze sind, um die Mechanik zu untersuchen, sind in den letzten Jahren reduzierte Proteinmodelle entwickelt worden. Wir verwenden solche reduzierten Modelle, im Besonderen Gauß und anisotropische Netzwerkmodelle, um Rückschlüsse auf die Bedeutung einzelner Residuen oder Aminosäurekontakte für the Dynamik des Moleküls oder einzelner Regionen zu ziehen. In dieser Arbeit haben wir eine solche Analyse für unterschiedliche Sequenzdatensätze von Hammerhead-Ribozymen von Typ I und III durchgeführt um evolutionär wichtige Verbindungen aufzudecken, die diesen Ribozymen gemein sind. Dabei haben wir schwächere coevolutionäre Signale f\"{u}r die prokaryotische und eukaryotische Ribozyme festgestellt im Vergleich mit viroiden Sequenzen. Weiterhin konnten wir Signale zwischen den Helices I und II auffinden, die bereits in experimentellen Studien nachgewiesen wurden. Allerdings stellten wir für alle Datensätze Coevolution zwischen den Helices I und III fest, für die es bisher keine Hinweise gab. Ein etabliertes Protokoll wurde auf das Strukturmodell des kleinen viralen Kaliumkanals Kcv angewendet, wobei einzelne Verbindungen gelöscht wurden und die resultierende Veränderung in der Mechanik mittels der Frobenius Norm gemessen wurde. Hierbei beobachteten wir eine Verbindung zwischen N- und C-terminalen Residuen, wohingegen der Selektivitätsfilter vom restlichen Kanal mechanisch entkoppelt zu sein scheint. Eine ähnliche Studie wurde für Acetylcholinesterase durchgeführt, wobei wir die mechanischen Veränderungen zusätzlich noch mit Coevolutionsdaten überlagerten. Mit Hilfe der reduzierten Proteinmodelle haben wir zusätzlich ein Protokoll vorgestellt, mit dem es möglich ist den Übergang von einem funktionalen zu einem nicht-funktionalen Kanal aufgrund N-terminaler Deletionen zu detektieren. Weiterhin wurden reduzierte Modelle verwendet, um aminosäurespezifische Interaktionsstärken direkt aus einer Menge von Strukturen, die zum Beispiel aus Moleküldynamik-Simulation gewonnen wurden, zu bestimmen. Aus diesem Grund haben wir für drei Ansätze untersucht, inwiefern sie in der Lage sind, gegebene Parameter eines artifiziellen Systems zu rekonstruieren. Semidefinite programming hat sich als effiziente Methode für diese Aufgabe herausgestellt und wurde anschließend angewendet, um die Parameter für eine realistische Anwendung zu identifizieren.German
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: Biology
Date Deposited: 13 Sep 2011 12:04
Last Modified: 07 Dec 2012 12:00
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-27439
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Hamacher, Prof. Dr. Kay and Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Refereed: 24 August 2011
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/2743
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