Das Protein FKBP51 (FK506-binding protein 51) ist ein attraktives Wirkstoffziel für die Behandlung von psychischen Krankheiten, Adipositas und chronischem Schmerz. Die bestentwickelten FKBP51 Liganden der SAFit-Klasse binden hochselektiv an FKBP51 und nicht das anti-target FKBP52. Allerdings binden die SAFit Liganden die stark homologen off-targets FKBP12 und 12.6. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Struktur-basierter Ansatz verfolgt, um diese Bindeeigenschaften der SAFit ähnlichen Verbindungen zu verbessern: Hierzu wurden unter Zuhilfenahme des SAFit Grundgerüstes Makrozyklen durch Ringschluss-Metathese, sowie Festphasen-Peptid-Synthese synthetisiert. Diese neuartigen Makrozyklen präferieren die Bindung an FKBP51 und binden nicht mehr an FKBP12 und 12.6. Eine Erklärung für diese spezifische Eigenschaft konnte mit Hilfe von Kokristallstrukturen postuliert werden. Der makrozyklische Ligand bindet nur eine transiente Konformation der Proteine, die bei FKBP51 bevorzugt vorliegt. Diese neue Ligandenklasse bildet eine strukturelle Grundlage für die Entwicklung von hochselektiven FKBP51 Liganden. Des Weiteren wurden neuartige A/B-Ringsysteme (essentieller Baustein von SAFit-Liganden) synthetisiert, um SAFit-Derivate zu finden, welche verbesserte Eigenschaften hinsichtlich Molekülmasse und Größe aufweisen. Insbesondere zeigten Diazachalkone im Vergleich zu SAFit1 ähnliche FKBP51 Selektivität und Affinität auf. Zusätzlich konnte die Molekülmasse um 132 g/mol verringert werden. Zudem zeigte eine weitere Serie von A/B-Ringsystemen, welche über eine Click-Reaktion synthetisiert wurden, eine bis dato unbekannte, bevorzugte Bindung von FKBP12.6 gegenüber FKBP12. Diese Ergebnisse könnten uns neue Möglichkeiten zur Steuerung und Anpassung der Eigenschaften für FKBP Liganden liefern.