In silico-Design, Synthese und Evaluation von Kinase- und Proteasom-Inhibitoren sowie Fluoreszenzsonden.

Übergeordnetes Ziel dieser Arbeit war die systematische Anwendung interdisziplinärer Methoden des modernen Wirkstoffdesigns sowie deren Weiter- und Neuentwicklung. Mit Bortezomib und Carfilzomib sind bereits zwei Inhibitoren des 20S-Proteasoms zur Behandlung schwerer Tumorerkrankungen des blutbildenden Systems zugelassen, die jedoch aufgrund ihres (pseudo)-irreversiblen Bindungsmodus nicht zur Behandlung solider Tumoren geeignet sind. alpha-Ketophenylamide, allen voran die Leitstruktur BSc2189, binden nicht nur nachweislich reversibel, sondern bieten durch den Kontakt mit der gestrichenen Seite der ß5-Untereinheit völlig neue Möglichkeiten, um Aktivität und Selektivität zu optimieren. Eine solche Optimierung ist mit dem in dieser Arbeit entwickelten Wirkstoff BSc4999 gelungen, der mit einem IC50-Wert von 38 nM doppelt so aktiv ist wie die ursprüngliche Leitstruktur. Mit der Software DOCKTITE konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Methode zum kovalenten Docking entwickelt werden, die keinerlei Restriktionen bezüglich elektrophiler Kopfgruppen, Proteinklassen oder nukleophiler Seitenketten zeigt und deren Präzision und Schnelligkeit in einer umfangreichen Validierungsstudie belegt wurde. Neben der Entwicklung von Antitumorwirkstoffen befanden sich die Alzheimer-Demenz und die Entwicklung potentieller diagnostischer Sonden und Wirkstoffe im Fokus dieser Arbeit.

The main goal of this work was the systematic implementation of interdisciplinary methods of modern drug design as well as their advancement and development. With bortezomib and carfilzomib there are already two inhibitors of the 20S proteasome approved for the treatment of severe tumors of the hematopoietic system. Due to their (pseudo)irreversible binding mode, these inhibitors are unsuitable for the treatment of solid tumors. alpha-ketophenylamides, like our lead structure BSc2189, are reversible binders and give new possibilities to optimize activity und selectivity due to their contact with the primed site of the binding channel. Such an optimization was achieved in this work with BSc4999 that is, with an IC50 of 38nM, twice as potent as the initial lead. With the software DOCKTITE a new method for covalent docking was developed that shows no restrictions upon electrophilic headgroups, protein classes or nucleophilic sidechains. Its precision and speed was proven in a comprehensive validation study. Besides the design of anti-tumor agents, Alzheimer's Disease and the development of potential diagnostic probes and therapeutic drugs was in the focus of this work.