Design, Synthese und Evaluation selektiver Inhibitoren in Modellen der akuten myeloischen Leukämie sowie in der Parkinson-Krankheit

Heutzutage stellen Enzym-Inhibitoren ein wichtiges Gebiet, mit rund ein Drittel aller weltweit verkauften Medikamente, dar. Fehlregulationen und Mutationen von Proteinkinasen spielen eine zentrale Rolle bei humanen Krankheiten. Demnach sind die Proteinkinasen die zweitwichtigsten Targets in der Arzneimittelforschung. Im Fokus dieser Arbeit stehen zwei interessante Enzyme, die FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) sowie die leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). Genmutationen des FLT3-Rezeptors sind in den letzten Jahren vermehrt in den Vordergrund gerückt, da diese die meist bekannten und am häufigsten auftretenden Gen-Abnormitäten in der akuten myeloischen Leukämie (AML) darstellen. Ungefähr 30% aller AML diagnostizierten Fälle weisen 3 Klassen aktivierender Mutationen des FLT3-Gens auf. Hierbei handelt es sich um interne Tandem-Duplikationen sowie Punktmutationen in der Juxtamembran-Domäne und um aktivierende Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne. Mutationen von LRRK2 sind mitverantwortlich für das Parkinson-Syndrom. Besonderes Interesse gilt dabei der G2019S-Mutation, welche in beiden Fällen, dem familiären und dem sporadischen Parkinson, zu finden ist. Die Entwicklung potenter und selektiver Inhibitoren ist daher ein wertvoller Ansatzpunkt zur Behandlung dieser Krankheiten. Die Inhibition von FLT3, einer Tyrosinkinase, und LRRK2, ein Vertreter der Serin/Threoninkinasen, stellen somit aussichtsreiche Targets in der Krebstherapie bzw. zur Behandlung der Parkinson-Krankheit dar.

Nowadays enzyme inhibitors are an important area with about one-third of all drugs sold worldwide. Dysregulation and mutations of protein kinases play a crucial role in human diseases. Thus protein kinases are the second most important targets for drug discovery. The focus of this work are two interesting enzymes: the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) and the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). Mutations of the FLT3 receptor are the most frequently occurring gene abnormalities in acute myeloid leukemia (AML). Approximately 30% of all diagnosed AML cases exhibit 3 classes of activating mutations of the FLT3 gene. These are internal tandem duplications and point mutations in the juxtamembrane domain and activating point mutations in the tyrosine kinase domain. Mutations of LRRK2 are responsible for Parkinson's disease. Of particular interest is the G2019S mutation, which is found in both, familial and sporadic cases. The development of potent and selective inhibitors is therefore a valuable target for the treatment of these diseases. Inhibition of FLT3, a tyrosine kinase, and LRRK2, a serine/threonine kinase, represent promising targets in cancer therapy and for the treatment Parkinson's disease.