Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in Sonogashira-Kreuzkupplungsreaktionen

Die vorliegende Dissertation behandelt die Bestimmung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in Sonogashira-Kreuzkupplungsreaktionen. Mit dem parallelen „Multisubstrat-Screening“ wurde eine Hochdurchsatzmethode eingesetzt, mit dessen Hilfe annähernd 290 Sonogashira-Reaktionen mit stereoelektronisch systematisch variierten Substituenten in Bromaromaten, Alkinen und Phosphin-Liganden untersucht wurden. Bei diesem Verfahren wird eine ganze Serie verschiedener Reaktionen in einem einzigen Reaktionsgefäß unter den exakt identischen Reaktionsbedingungen durchgeführt und der zeitabhängige Konzentrationsverlauf aller Reaktanden mittels quantitativer Gaschromatographie analysiert. Erstmalig wird ein umfassendes Regelwerk aufgestellt, in dem der sterische und elektronische Einfluss der Reaktanden und der Steuerliganden für Sonogashira-Reaktionen beschrieben wird. Der von Substituenten ausgeübte elektronische Effekt an Bromaromaten erweist sich als weitaus bedeutsamer für den Ausgang von Sonogashira-Reaktionen als eine moderate sterische Belastung. In Alkinen führen Substituenten mit Elektronenakzeptorcharakter zu einer Zunahme der Produktbildungsgeschwindigkeit. Ein zunehmender sterischer Anspruch am Arylacetylen kann durch eine geringere Raumerfüllung des Steuerliganden ausgeglichen werden. Hohe Reaktivitäten werden in Sonogashira-Reaktionen hauptsächlich durch eine ideale sterische Kombination aus Phosphin und Alkin erreicht. Mit Hilfe der gewonnenen Erkenntnisse wurden optimierte Reaktionsprotokolle entwickelt, die die Synthesen zahlreicher substituierter 1,3-Diarylacetylene in guten bis hervorragenden Ausbeuten ermöglichen.

The current dissertation discusses the determination of structure-activity relationships in Sonogashira cross-coupling reactions. By using parallel “multisubstrate-screening” as high-throughput method, approximately 290 Sonogashira reactions with systematically varied stereoelectronical parameters of substituents in aryl bromides, alkynes, and phosphine ligands were studied. According to this procedure, a series of different reactions is carried out in a single reaction vessel under exactly identical reaction conditions and the time-dependent reaction progress monitored by means of quantitative gas chromatography. A comprehensive guideline is compiled for the first time, in which the steric and electronic influence of reactants and spectator ligands are described. The electronic influence of substituents in aryl bromides proves to be by much more important for the outcome of Sonogashira reactions than moderate steric bulk. Electron-withdrawing substituents in alkynes lead to an increase in product formation rate. An increasing steric bulk in alkynes can be compensated by a lower steric demand of the spectator ligands. High reactivities are primarily attained by an ideal combination between phosphine and alkyne. With the help of these insights, optimised reaction protocols were developed, which enable the syntheses of numerous substituted 1,3-diarylacetylenes in good to excellent yields.