Entwicklung und Synthese von Protease-Inhibitoren und -Modulatoren in Modellen der Alzheimer-Demenz und Tumorerkrankungen

Sowohl die Alzheimer-Demenz als auch Krebserkrankungen sind verheerende Krankheiten, die nicht nur im Fokus der Forschung stehen sondern auch ein breites öffentliches Interesse hervorrufen. Trotz der immensen Bemühungen geeignete Wirkstoffe für die Alzheimer-Demenz zu finden, ist es bis heute noch nicht gelungen, ein wirksames Medikament zu finden. In der Krebstherapie sind größere Fortschritte erzielt worden, jedoch existiert immer noch eine große Anzahl von Krebsformen, die schlecht oder gar nicht therapierbar sind. Ein potentieller Therapieansatz die Ursachen der Alzheimer-Demenz zu bekämpfen besteht in der Inhibition der β- und γ-Sekretase, was zu einer Reduktion der pathologischen Aβ-Peptide führen würde. Ein vielversprechendes Target für die Behandlung von Krebs ist das Proteasom. Das Proteasom ist eine Threoninprotease und spielt eine entscheidende Rolle in zellulären Prozessen, wie beispielsweise dem Abbau von mutierten und fehlgefalteten Proteinen, der Kontrolle des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung, der Proliferation sowie der Apoptose. Eine gezielte Inhibition des Proteasoms würde demzufolge zur Anhäufung der zum Abbau vorgesehenen Proteine und letztendlich zur Apoptose der Zelle führen. Demnach stellt die Suche nach geeigneten Wirkstoffen, die als Medikamente für die entsprechenden Erkrankungen Anwendung finden, einen wichtigen Forschungszweig dar. Basierend auf den in der Einleitung beschriebenen Zusammenhängen über die Ursachen und Möglichkeiten zur Bekämpfung dieser Krankheiten wurden im Rahmen dieser Arbeit folgende Teilprojekte bearbeitet: • Synthese von peptidischen Aldehyden und reduzierten Amid-Isosteren als γ-Sekretase Inhibitoren. • Synthese von NSAID-abgeleiteten γ-Sekretase Modulatoren durch Derivatisierung der Seitenkette und Austausch der Carbonsäurefunktion durch Säureisostere. • Synthese von Bepridil-Derivaten als γ-Sekretase Modulatoren. • Synthese von photoreaktiven biotinylierten Carbazolderivaten zur Identifizierung der γ-Sekretase Bindungsstelle. • Entwicklung einer neuen und effizienten Syntheseroute für α-Ketoaldehyde sowie peptidischen α-Ketoaldehyden. • Synthese von peptidischen 20S-Proteasom Inhibitoren.

Both Alzheimer's disease and cancer are devastating diseases, which are not the only focus of research but also cause a broad public interest. Despite the immense efforts to find suitable drugs for Alzheimer's disease, there is no effective cure available to date. More progress has been made in cancer therapy, but there is still a large number of types of cancer that are difficult or even impossible to treat. A potential therapeutic approach for Alzheimer's disease lies in the inhibition of β- and γ-secretase, which should lead to a reduced production of disease-causing Aβ peptides. A promising target for the treatment of cancer is the proteasome which is a threonine protease that plays a crucial role in cellular processes, such as the degradation of mutant and misfolded proteins, regulation of the cell cycle, cell differentiation, proliferation and apoptosis. An inhibition of the proteasome should therefore reduce the accumulation of the intended proteins and ultimately lead to apoptosis of the cell. Therefore the search for suitable drugs remains an important approach in medicinal research. Based on the relationships between the causes and pathways to treat these diseases described in the introduction the following projects were pursued in this thesis. • Synthesis of peptide aldehydes and reduced amide isosteres as β-secretase inhibitors. • Synthesis of NSAID-derived γ-secretase modulators by derivatization of the side chain and replacement of the carboxylic acid function by carboxylic acid isosteres. • Synthesis of bepridil derivatives as γ-secretase modulators. • Synthesis of photoreactive biotinylated carbazole derivatives for the identification of the γ-secretase binding site. • Development of a new and efficient synthesis route for α-keto aldehydes and peptidic α-keto aldehydes. • Synthesis of peptidic 20S proteasome inhibitors.