Einfluss von BMP-Signalen auf die Entwicklung des Augenfeldes während der Domänenspezifizierung der optischen Vesikel

Die Domänenspezifizierung der optischen Vesikel (OV) in Vertebraten ist ein Prozess während der Embryonalentwicklung, bei dem aus neuroepithelialen Stammzellen des Prosencephalons eine dorsale retinale Pigmentepithel- (RPE) und eine ventrale neuronale Retina- (NR) Domäne hervorgehen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass Wachstumsfaktoren der Familien der Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGFs), Knochenmorphogenetischen Proteine (BMPs) und WNTs Einfluss auf die Spezifizierung des Neuroepithels der OV nehmen. Für die verantwortlichen Wachstumsfaktoren der RPE-Spezifizierung konnten in vivo und in vitro bereits BMP- und WNT-Liganden identifiziert werden. Andererseits wird nach dem aktuellen Modell der Domänenspezifizierung der FGF-Signalweg als entscheidend für die Entwicklung der ventralen NR-Domäne betrachtet. Jedoch liegen in vivo und in vitro keine fundierten Hinweise darauf vor, dass FGF-Liganden zum Zeitpunkt der Domänenspezifizierung in umliegenden Signalzentren exprimiert werden. Es konnte jedoch in vitro gezeigt werden, dass bestimmte BMP-Liganden neben ihrer Rolle für die Induktion der RPE-Domäne, neuroepitheliale Stammzellen in NR spezifizieren können. In dieser Studie wird durch Implantierung von „beads“, getränkt mit Wachstumsfaktoren und Inhibitoren des FGF-, WNT- und BMP-Signalweges, in vivo anhand des Hühnerembryos als Modellsystem demonstriert, dass der MEK1/2-vermittelte FGF-Signalweg nicht von Bedeutung für die Spezifizierung der NR-Domäne zum Stadium HH 10 ist, und dies statt dessen durch den BMP-Signalweg erfolgt. Des Weiteren liegen in dieser Studie Ergebnisse vor, die darauf hinweisen, dass einer ektopischen RPE-Induktion durch WNT-Signalen mit der zeitgleichen Applikation von BMP-Liganden während der Domänenspezifizierung entgegengewirkt werden kann. Zudem zeigt diese Studie, dass ektopische Gegenwart von BMP-Liganden während der frühen Entwicklung des Prosencephalons ein retinales Zellschicksal in Bereichen des präsumtiven Telencephalons induzieren kann. Somit zeigt diese Studie die essentielle Funktion der BMPs für die Induktion der NR im OV und demonstriert wie ektopisch vorhandene BMP-Liganden neuroepitheliale Stammzellen des Prosencephalon in ein retinales Zellschicksal spezifizieren können. Diese Ergebnisse könnten Aufschluss über die hierarchische Rolle von Signalwegen zur Spezifizierung von embryonalen Stammzellen geben, welche zum Verständnis und zur Optimierung der Entwicklung von Stammzellen in vitro und für medizinische Anwendungen in diesem Bereich beitragen können.

The domain specification of optic vesicles (OV) in vertebrates is a process during embryonic development in which a dorsal retinal pigment epithelium (RPE) and a ventral neuronal retina (NR) domain arise from neuroepithelial stem cells. It has already been shown that growth factors of the families fibroblast growth factors (FGFs), bone morphogenetic proteins (BMPs) and WNTs influence the specification of the neuroepithelium of the OV. BMP- and WNT ligands have already been identified in vivo and in vitro as the growth factors responsible for RPE specification. On the other hand, according to the current domain specification model, the FGF-signaling pathway is considered crucial for the development of the ventral NR domain. However, there is no evidence in vivo or in vitro that FGF-ligands are expressed in surrounding signaling centers at the time of domain specification. Though, it has been shown in vitro that certain BMP-ligands, in addition to their role in inducing the RPE-domain, can specify neuroepithelial stem cells in NR. In this study, by implanting “beads” soaked with growth factors and inhibitors of the FGF-, WNT- and BMP-signaling pathways in vivo using the chicken embryo as a model system, it is demonstrated that the MEK1/2-mediated FGF signaling pathway is not important for the specification of the NR-domain to stage HH 10, and that this is instead done by the BMP signaling pathway. Furthermore, this study presents results indicating that ectopic RPE induction by WNT-signals can be counteracted by the simultaneous application of BMP ligands during domain specification. Additionally, this study shows that ectopic presence of BMP-ligands during early prosencephalon development can induce retinal cell fate in areas of the presumptive telencephalon. Thus, this study demonstrates the essential function of BMPs for the induction of NR in the OV and shows how ectopically present BMP-ligands can specify neuroepithelial stem cells of the prosencephalon into a retinal cell fate. These results could provide insights into the hierarchical role of signaling pathways for the specification of embryonic stem cells, which could contribute to the understanding and optimization of stem cell development in vitro and for medical applications in this field.