Entwicklung und Evaluation von cataCXium® F - Phosphinliganden für palladiumvermittelte Kreuzkupplungsreaktionen

Eine Lithiierungs- / Alkylierungssequenz ermöglicht die Synthese zahlreicher verschiedener 9-Alkylfluorene in 95 % Ausbeute. Erneute Deprotonierung und Reaktion mit R2PCl (R=Cy, iPr, tBu) macht 9-Alkyl, 9-PR2-fluorene zugänglich, welche elektronenreiche, sterisch anspruchsvolle Phosphinliganden darstellen. Die Synthese 37 unterschiedlicher Liganden des Fluorenyldialkylphosphintyps unterstreicht die allgemeine Anwendbarkeit dieser Syntheseroute in gleicher Weise wie die große Variabilität dieser Ligandenfamilie. In situ gebildete Palladiumkomplexe dieser Phosphine weisen außerordentliche katalytische Aktivitäten in Kreuzkupplungsreaktionen des Sonogashira-, Suzuki- und Buchwald-Hartwig-Aminierungstyps in Verbindung mit Chlor- und Bromaromaten als Kupplungssubstraten auf. Die große synthetische Variabilität des Fluorengrundkörpers dieser Liganden ermöglicht ferner einen einfachen Zugang zu einem doppelt sulfonierten und somit bestens wasserlöslichen Kreuzkupplungsliganden, bezeichnet als cataCXium® FSulf. Mit Hilfe von Pd Komplexen von cataCXium® FSulf gelang die Entwicklung eines nachhaltigen, milden und effizienten Kreuzkupplungs-Reaktionsprotokolls für Suzuki- und kupferfreie Sonogashira-Reaktionen unter Verwendung von Wasser als einzigem Lösemittel. Durch rationales Design eines optimalen Reaktionsmediums konnte Wasser/n-Butanol als hervorragendes Reaktionsmedium identifiziert werden. Der in situ gebildete Pd/cataCXium® FSulf Komplex weist in Verbindung mit diesem Reaktionsmedium außergewöhnlich hohe katalytische Aktivitäten bei Kreuzkupplungen heterocyclischer Substrate, welche generall für ihre katalysatorinhibierende Wirkung bekannt sind, auf. Die Robustheit dieses Katalyseprotokolls wurde anhand der zahlreicher Kreuzkupplungsreaktionen einer Vielzahl heterozyklischer Substrate, z.B. Pyridine, Chinone, Indole, Triazine, Aniline, Purines, Thiophenes oder Furanes demonstiert; Katalysatorbeladungen zwischen 0.001-1 mol% ermöglichten quantitativen Umsatz der jeweiligen Substrate. Nach erfolgreichem Upscaling steht eine Syntheseroute zur Verfügung, die leichten und preiswerten Zugang zu den Liagnden eröffnet. Phosphine der Klasse cataCXium® F sind in hoher Ausbeute (>90 %) und hoher Reinheit (>99 %)in Form ihrer stabilen Phosphoniumsalze im Multikilogrammmaßstab zugänglich.

The lithiation and subsequent alkylation of fluorene leads to various 9-alkyl-fluorenes in >95 % yields, for which lithiation and reaction with R2PCl (R=Cy, iPr, tBu) generates 9-alkyl, 9-PR2-fluorenes which constitute electron-rich and bulky phosphine ligands. With the synthesis of 37 different ligands of the fluorenyldialkylphosphine type the generality of the synthetic route as well as the high variability of this ligand family was demonstrated. The in-situ-formed palladium-phosphine complexes exhibit excellent catalytic activities in cross coupling reactions of the Sonogashira-, Suzuki-, and Buchwald-Hartwig amination type using aryl chlorides and aryl bromides as substrates. The high synthetic variability of the fluorene core of the ligands enables easy access to a doubly sulfonated and thus highly water soluble cross-coupling ligand termed cataCXium® FSulf. The use of Pd complexes of cataCXium® FSulf allows a sustainable, mild and efficient reaction protocol for Suzuki- and copper free Sonogashira- reactions using water as the only solvent. Using a rationally optimized water/n-butanol-mixture as reaction medium, the in situ formed Pd/cataCXium® FSulf complex displays an exceptional highly active catalyst for cross coupling reactions of heterocyclic substrates which are notorious for catalyst-deactivation. The robustness of this catalytic reaction protocol was demonstrated by coupling a broad scope of heterocyclic substrates including pyridines, quinones, indoles, triazines, anilines, purines, thiophenes or furanes by applying as little as 0.001-1 mol% catalyst loading. In order to improve the easy and inexpensive accessibility of this ligand family, successful upscaling studies were performed. Thus ligands of the cataCXium® F class are accessible high yield (>90 %) and high purity (>99 %) as their stable phosphonium salts in a multi kg scale.