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Graph Learning Methods for Genetic Interaction Networks

Nikolay, Fabio (2019):
Graph Learning Methods for Genetic Interaction Networks.
Darmstadt, Technische Universität, DOI: 10.25534/tuprints-00009634,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Graph Learning Methods for Genetic Interaction Networks
Language: English
Abstract:

In recent years, the field of biomedical, genetics and genomics research is undergoing a major change. Especially genomcis research is turning into a data-driven science, due to the rapid evolution of automatized data sensing technologies as well as data analysis methods. With the advent of new wet-lab technologies as the synthetic genetic array technique, the conduction of large-scale knockout experiments of thousands of genes has made a vast amount of data become available. With the knockout data at hand, a major challenge is the analysis of the available data which is commonly referred to as data-mining or knowledge-engineering. One important aspect of genomics research is the investigation of the influence of genetic interactions on the cell metabolism of organisms. For this purpose, the identification of genetic interactions with respect to a specific cell function is of high significance. Interactions among a collection of genes are well described by genetic interaction networks by means of directed graphs.

In light of the importance of understanding the influence of genetic interactions for the cell metabolism, the problem of learning genetic interaction networks, which reflect the mutual genetic dependencies among a set of genes, has recently attracted much attention. In this dissertation, the focus lies on developing graph learning algorithms dedicated to the special structure of genetic interaction networks. The main contribution of this work is the formulation of the graph learning problem as integer linear programs that estimate the genetic interaction network underlying the knockout data. In particular, the two proposed integer linear program based formulations are of different accents, since the network topology is estimated in different representation domains. The two methods have the advantage over conventional graph learning methods like Graphical Lasso, that the estimates of both proposed integer linear program based algorithms are guaranteed by design to have the desired network structure, which is imposed by the specific biological interaction model that is under study in this thesis.

Due to their intrinsic combinatorial nature, the proposed integer linear program based algorithms for graph learning cannot be applied to estimate large-scale genetic interaction networks. In order to compensate for this inability, a broader graph learning framework is presented which uses the proposed integer linear program based algorithms in an iterative fashion. Furthermore, ``of-the-shelf'' machine learning algorithms are customized to the graph learning problem.

The proposed integer linear program based methods are evaluated in terms of synthetic data as well as real data and compared to state-of-the-art methods. It is observed that the proposed integer linear program based algorithms are superior to the considered state-of-the-art methods for both the synthetic data as well as the real data. Finally, the proposed integer linear program based algorithms are compared to selected ``of-the-shelf'' machine learning methods in terms of graph learning performance for synthetic data. Although the considered ``of-the-shelf'' machine learning methods cannot guarantee that their estimates are of the desired genetic interaction network structure, it is worth to mention that they yield a good tradeoff between estimation quality and the ability to estimate large-scale genetic interaction networks.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Nicht nur die biomedizinische Forschung, sondern auch das Forschungsfeld der Genetik und die Genomforschung, befinden sich im Umbruch. Allen voran befindet sich die Genomforschung durch die rapide Entwicklung von data sensing und data analysis-Methoden auf dem Weg zu einer Daten getriebene Wissenschaft zu werden. Mit dem Aufkommen neuer wet-lab Technologien, wie der synthetic genetic array Technologie, sind große Mutationsexperimente an dem Genom von einfachen Organismen, wie zum Beispiel E. coli, schnell und kostengünstig durchführbar und sehr große Datenmengen verfügbar geworden. Aus den so gewonnenen Datenmengen neue Einblicke in grundlegende biologische Prozesse von Organismen zu erhalten, stellt eine beachtliche Herausforderung dar und wird in der Literature meist als data-mining oder knowledge-engineering bezeichnet. Einen wichtigen Aspekt der Genomforschung stellt die Untersuchung des Einflusses genetischer Interaktionen auf den Zellstoffwechsel dar. Folglich findet die Identifikation genetischer Interaktionen große Beachtung in der Wissenschaft. Die Interaktionen zwischen Genen einer bestimmten Menge können kompakt als genetisches Interaktionsnetzwerk dargestellt werden. Ein solches genetisches Interaktionsnetzwerk wird üblicherweise durch einen gerichteten Graphen dargestellt. Aufgrund der Relevanz genetischer Interaktionen bezüglich des Zellstoffwechsels erfreut sich das Problem des Lernens solcher Interaktionsnetzwerke großer Aufmerksamkeit. Der Fokus dieser Dissertation liegt auf der Entwicklung von Graph-Lernverfahren, die explizit auf die spezielle Struktur der zu erlernenden genetischen Interaktionsgraphen angepasst sind. Der Hauptbeitrag dieser Arbeit besteht in der Formulierung des Graph-Lernproblems zur Identifikation genetischer Interaktionen als ganzzahlige Programme, wobei die den Daten zugrundeliegenden Interaktionsnetzwerke in verschiedenen Repräsentationsdomänen gelernt werden. Die auf ganzzahligen Programmen beruhenden Graph-Lernverfahren in dieser Dissertation bieten große Vorteile gegenüber generischen Verfahren zum Lernen von Graphstrukturen, wie zum Beispiel dem Graphical Lasso-Verfahren, da sie an die zugrundeliegenden biologischen Interaktionsmodelle angepasst sind. Diese Anpassung, der in dieser Arbeit vorgestellten Graph-Lernverfahren auf Basis diskreter Programme, an die zugrundeliegenden genetischen Interaktionsmodelle, erlaubt es, biologischen Gesetzmäßigkeiten in den geschätzten Interaktionsnetzwerken Rechnung zu tragen, welche mit generischen Graph-Lernverfahren nicht berücksichtigt werden können. Aufgrund der kombinatorischen Natur der im Rahmen dieser Dissertation entwickelten, auf ganzzahligen Programmen beruhenden, Graph-Lernverfahren ist es nur unter Zuhilfenahme großer Computer-Cluster möglich, große genetische Interaktionsnetzwerke zu berechnen. Daher wurde im Rahmen dieser Forschungsarbeit ein methodisches Framework entwickelt, welches basierend auf den vorgeschlagenen ganzzahligen Programmen zum Graphen-Lernen, in der Lage ist auch sehr große genetische Interaktionsnetzwerke approximativ zu lernen. Weiterhin wurde auch die Anwendbarkeit bekannter Verfahren des maschinellen Lernens auf das oben beschriebene Graph-Lernproblem untersucht. Die Performanz der im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Verfahren wurde hinsichtlich synthetischer und realer Daten untersucht und mit Verfahren vom Stand-der-Technik verglichen. Es wird gezeigt, das die im Zuge dieser Dissertation entwickelten Verfahren den Methoden aus dem Stand-der-Technik, hinsichtlich synthetischer und realer Daten, überlegen sind. Abschließend werden die entwickelten, auf ganzzahligen Programmen beruhenden, Graph-Lernverfahren mit Methoden des maschinellen Lernens zum Graphenlernen verglichen. Es wird gezeigt, dass die Lernqualität der auf ganzzahligen Programmen beruhenden Graph-Lernverfahren höher ist, als die der Verfahren des maschinellen Lernens. Allerdings skalieren die untersuchten Verfahren des maschinellen Lernens wesentlich besser mit der Größe der zu schätzenden Netzwerke, als die entwickelten auf ganzzahligen Programmen beruhenden Verfahren.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 620 Ingenieurwissenschaften
Divisions: 18 Department of Electrical Engineering and Information Technology > Institute for Telecommunications > Communication Systems
Date Deposited: 13 Dec 2019 13:29
Last Modified: 13 Dec 2019 13:29
DOI: 10.25534/tuprints-00009634
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-96343
Referees: Pesavento, Prof. Dr. Marius and Bugallo, Prof. Dr. Monica
Refereed: 25 November 2019
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/9634
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