Die Entwicklung und die funktionelle Charakterisierung von Immunglobulin (Ig) Präparaten, die aus menschlichem Blutplasma gewonnen werden, sind von hoher klinischer Relevanz für die Therapie von Patienten, die an Antikörpermangel, Autoimmun- oder an Entzündungserkrankungen leiden. Gegenwärtig werden hauptsächlich intravenös verabreichte Immunglobulin G (IgG) Präparate (IVIgs) zur Behandlung eines breiten Spektrums pathologischer Zustände, wie primärer und sekundärer Immundefekte (PID; SID), aber auch zur Immunmodulation eingesetzt. Dennoch besteht die Notwendigkeit, eine effizientere Ausnutzung des Plasmas zu erreichen sowie die Wirksamkeit polyklonaler Ig-Präparate zu verbessern, ohne den Plasmabedarf zu erhöhen. Insbesondere Fraktionen, die IgA- und IgM-Moleküle enthalten, können aufgrund ihrer vielseitigen pharmakologischen Effekte vorteilhaft sein und therapeutisch genutzt werden. Trimodulin (Wirkstoffname, welcher der Abgrenzung zu einem Standard-IVIg-Präparat dient) ist ein neues Ig-Präparat aus menschlichem Blutplasma, für die intravenöse Anwendung und ist in seiner Zusammensetzung einzigartig, da es im Vergleich zu den bisher auf dem Markt verfügbaren Standard-IVIg-Präparaten neben IgG auch definierte Mengen an IgM- sowie IgA-Molekülen enthält. Es wurde für die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen entwickelt und bereits in einer klinischen Phase II Studie (CIGMA Studie) getestet, in der ein vielversprechendes Potenzial für die Therapie von Patienten mit schwerer ambulant erworbener Lungenentzündung (sCAP) nachgewiesen werden konnte. Aufgrund der Neuheit und der Komplexität des Ig Präparates, das neben IgG auch IgM und IgA Moleküle enthält, besteht jedoch Bedarf an einem detaillierteren Verständnis der komplexen Wirkungsweise von Trimodulin, sowohl hinsichtlich seiner antimikrobiellen als auch seiner immunmodulatorischen Eigenschaften. Insbesondere das Komplementsystem ist ein wichtiges Werkzeug des humoralen Immunsystems, da seine Aktivierung über verschiedene Effektorfunktionen zur Abtötung eindringender Krankheitserreger führt. Es kann allerdings auch schädlich für den Wirt sein, wenn das Immunsystem überaktiviert ist und zu Gewebeschäden sowie zu multiplem Organversagen führen. Daher ist es wichtig, dass die Aktivierung sowie die Hemmung des Komplementsystems ausbalanciert sind. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Trimodulin eine ambivalente Wirkung hinsichtlich der Komplementaktivierung aufweist, um die Neutralisierung eindringender Mikroorganismen zu gewährleisten, aber auch um den Wirt vor Entzündungsreaktionen zu schützen, die durch ein überaktiviertes Immunsystem verursacht werden können. Um zu überprüfen, ob die Aktivierung des Komplementsystems gehemmt werden kann, wurde die Bindung von Trimodulin an aktivierte Komplementfaktoren (C3b, C4b, C5a und C3a) in ELISA Tests untersucht. Es wurde gezeigt, dass Trimodulin sowohl mit C3b- als auch mit C4b-Molekülen interagieren kann, indem es diese bindet sowie überlagert. Die Zugabe einer IVIg-Kontrolle (Intratect) zeigte nur geringe Effekte und die Abnahme der C3b sowie C4b Detektion war nach Gabe des IgM- und IgA-angereicherten Präparats deutlich erhöht. Darüber hinaus zeigte sich ein Trend zur Verringerung der C5a Detektion nach Trimodulin Gabe, wohingegen keine Interaktion von Trimodulin mit aktivierten C3a-Molekülen nachgewiesen werden konnte. Des Weiteren wurde mit Hilfe eines komplementabhängigen Zytotoxizitätstests (CDC) untersucht, ob Trimodulin die Aktivierung des Komplementsystems auch funktionell verhindern kann. Daher wurde die komplementabhängige Zytotoxizität von Zielzellen (Ramos-Zelllinie) nach Zugabe von Trimodulin gemessen, wobei eine deutliche Reduktion der Zytotoxizität von Ramos-Zellen festgestellt werden konnte. Diese Ergebnisse zeigten erstmalig, dass Trimodulin dazu in der Lage ist, aktivierte Komplementfaktoren zu hemmen, was zur Verhinderung von Entzündungsreaktionen bei Patienten mit einer überstimulierten Immunantwort eingesetzt werden könnte. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse ebenfalls deutlich die Vorteile der Verwendung von Trimodulin zur Reduzierung der Überstimulation des Komplementsystems, gegenüber einem Standard-IVIg-Präparat auf, welches keine verminderte Zytotoxizität in diesem Test bewirkte. Weiterführend wurden zwei Opsonophagozytose-Tests (OPAs) entwickelt, um zu analysieren, ob Trimodulin, welches neben IgG und IgA auch ⋲ 23% IgM enthält, dazu in der Lage ist, das Komplementsystem zu aktivieren und die Opsonophagozytose von Krankheitserregern zu induzieren. Generell können IgM Moleküle das Komplementsystem im klassischen Weg deutlich effektiver aktivieren als IgG Moleküle. Der Opsonophagozytose-Test, der mit lebenden E. coli Bakterien durchgeführt wurde, war allerdings nicht dazu geeignet die Aktivierung des Komplementsystems und die damit verbundene Einleitung der Opsonophagozytose durch Trimodulin zu zeigen. Es wurde ausschließlich die IgG-vermittelte Phagozytose der Bakterien detektiert. Weiterhin wurde vermutet, dass dies auf eine starke unspezifische Abtötung durch die verwendete Komplementquelle zurückzuführen ist, die auch in Abwesenheit von Trimodulin eine große Anzahl an E. coli Bakterien neutralisierte. Aus diesen Gründen wurde ein zweiter Opsonophagozytose-Test unter Verwendung von S. aureus Biopartikeln etabliert und die Fähigkeit von Trimodulin Opsonophagozytose einzuleiten, in einem Durchflusszytometer (FACS) evaluiert. Die Analyse zeigte, dass Trimodulin dazu in der Lage war, das Komplementsystem konzentrationsabhängig zu aktivieren und dadurch die Opsonophagozytose von S. aureus Biopartikeln durch Effektor Zellen (HL-60-Zelllinie) in niedrigen Konzentrationen auszulösen. Zusätzlich wurde festgestellt, dass Trimodulin in hohen Dosen auch im Opsonophagozytose-Test das Komplementsystem hemmte. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit unterstützen die Theorie, dass Trimodulin eine ambivalente Wirkung hinsichtlich der Komplementaktivierung besitzt und stehen im Einklang mit verschiedenen Studien, die ebenfalls duale Mechanismen von Ig-Präparaten hinsichtlich der Aktivierung und der Hemmung des Komplementsystems zeigen. Darüber hinaus wird vermutet, dass die Behandlung mit Trimodulin dazu beitragen könnte, Entzündungsreaktionen, die durch eine Überstimulation des Komplementsystems verursacht werden, zu reduzieren und gleichzeitig die Neutralisierung schädlicher Krankheitserreger sicherzustellen. Des Weiteren gibt die Arbeit durch die Bestätigung der Aktivierung sowie Inhibierung des Komplementsystems durch Trimodulin neue Einblicke in dessen Wirkungsweise und zeigt entscheidende Vorteile der Verwendung eines IgM- und IgA-angereicherten Präparats im Vergleich zu einem Standard-IVIg-Präparat auf.