Glioblastoma multiforme (GBM) ist ein hoch letaler und unheilbarer Krebs des zentralen Nervensystems und sein invasives Wachstum und die Chemo-Radioresistenz stellen eine Herausforderung für die derzeitigen Therapien gegen GBM dar. Ca2+-permeable N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDARs) sind wichtig für die synaptische Übertragung von exzitatorischen Neuronen und regulieren im Wesentlichen die Plastizität unseres Gehirns durch Aktivierung verschiedener NMDAR-abhängiger Signalwege. Es hat sich jedoch gezeigt, dass NMDARs durch die Förderung von Wachstum, Überleben und Migration zur Malignität von GBM beitragen. Obwohl die Auswirkungen von NMDARs auf GBM eindeutig nachgewiesen wurden, sind die von GBM verwendeten Signalwege im Einzelnen nur wenig bekannt. Die Identifizierung der von GBM-Zellen genutzten NMDAR-Signalwege, könnte daher dabei helfen NMDAR-gerichtete Krebstherapien zu entwickeln, welche stark auf GBM-Zellen wirken, aber die synaptische Übertragung von Neuronen nicht unterbrechen. Die NMDAR-abhängige Expression von early response genes (ERGs) in Folge von neuronaler Aktivität ist essentiell für die synaptische Plastizität und die Bildung von Langzeitgedächtnis. Die Expression von ERGs hängt von NMDAR-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) in der transkriptionellen Startstelle dieser Gene ab. Einige neuronale ERGs kodieren für Protoonkogene wie cFos, was darauf hindeutet, dass GBM-Zellen NMDAR Signalwege missbrauchen könnten, um die Expression von Protoonkogenen zu fördern. Um die Auswirkungen der NMDAR-abhängigen ERG-Expression in GBM-Zellen zu untersuchen, wollten wir das besondere Kennzeichen dieses NMDAR-Signalwegs identifizieren: Die Induktion von NMDAR-abhängigen und Topoisomerase II β (Top2β) vermittelten DSBs in GBM-Zellen. Für diese Aufgabe haben wir die Expression von NMDARs und funktionelle Ca2+-Signale in der LN229 GBM-Zelllinie validiert, was eine funktionelle NMDAR-Signalweiterleitung in LN229-Zellen ergab. Die Immunfluoreszenzfärbung des DSB-Markers 53BP1 zeigte die Aktivierung von NMDARs-induzierten DSBs in einer Subpopulation von GBM-Zellen und dass die DSB Induktion von der Top2β-Aktivität abhängt, was einen analogen NMDAR-Signalweg in GBM-Zellen und Neuronen zeigt. Die Analyse der ERG-Expression ergab, dass NMDARs, cAMP-responsive element binding transcription factor (CREB) und Top2β alle zur Expression von cFos und dem brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in GBM-Zellen beitragen. Die Inhibition von Top2β oder NMDARs beeinträchtigte auch die Expression von cFos in einer primären GBM-Zelllinie. In einem klonogenen Überlebensassay verringerte der Knock-down von Top2β mittels siRNAs und die Inhibition von NMDARs die Resistenz von LN229-Zellen gegen Röntgenstrahlen. Zusätzlich könnte ein neu entdecktes Zusammenspiel von NMDAR-Signalweiterleitung und IR-Schadensantwort auf die Expression von BDNF und cFos den hohen Einfluss der NMDAR-Inhibition auf die Strahlungsempfindlichkeit erklären. Interessanterweise zeigt die Inhibition der DNA-abhängigen Proteinkinase, dass die NMDAR-vermittelte Transkription Faktoren beinhaltet, welche für die DSB-Reparatur erforderlich sind, was auf eine wichtige Rolle der DNA-Reparatur für die NMDAR-vermittelten Transkriptionsregulation hinweist. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse zeigen einen funktionellen Top2β-abhängigen NMDAR-Signalweg in GBM-Zellen. Die radiosensibilisierende Wirkung durch die Inhibition von Top2β und NMDAR zeigt, dass die gezielte Inhibition der NMDAR-abhängigen und Top2β-vermittelten ERG-Expression eine vielversprechende Strategie für die GBM-Therapie sein könnte.