Die beta-Sekretase und das Proteasom gehören zur Gruppe der Peptidasen. Während die beta-Sekretase eine Aspartylprotease ist, handelt es sich beim Proteasom um eine Threoninprotease. In einer Inhibition des jeweiligen Enzyms werden medizinische Anwendungen gesehen. Die Synthese der entsprechenden Inhibitoren basiert auf der Derivatisierung von N-geschützten Aminoalkoholen, ihrer entsprechenden Aldehyde oder verwandten Peptid-Derivaten. Die beta-Sekretase ist ein Target in der Behandlung der Alzheimerkrankheit. Indem sie das Protein APP (amyloid precursor protein) in dessen beta-Position spaltet, wird ein Protein C99 generiert, das durch die gamma-Sekretase zu Amyloid-beta-Peptiden (A-beta) prozessiert wird. A-beta kann Aggregate und extrazelluläre Plques bilden, die eine pathogene Kaskade einleiten und zu neuronaler Dysfunktion führen. beta-Sekretase-Inhibitoren können die Spaltung von APP durch die beta-Sekretase verhindern. Eine Anzahl von Inhibitoren wurde synthetisiert. Diese Inhibitoren basieren auf einem Isophthalamid und enthalten in der Mehrzahl ein Hydroxyethylamin-Übergangszustandsisoster. Zu ihrer Synthese wurde die Grignard-vermittelte Addition einer Iodmethyl-Gruppe an N-geschützte Aminoaldehyde untersucht. Die resultierenden, enantiomerenreinen sekundären Alkohole sind meist (S)-konfiguriert und besitzen daher eine zu allen anderen Hydroxyethylamin-basierten beta-Sekretase-Inhibitoren eine invertierte Konfiguration. Diese Inhibitoren zeigen keine oder eine schwache Aktivität im beta-Sekretse-Assay. Einige moderat aktive Inhibitoren wurden unter Verwendung der beta-Iodethanol-Intermediate hergestellt. Das Ubiqutin-Proteasom-System ist der hauptsächliche Weg des intrazellulären Proteinabbaus. Es spielt eine wichtige Rolle in zahlreichen zellulären Prozessen, was es zu einem Target in der Behandlung verschiedener Krankheiten macht. Das 26S-Proteasom in eukaryotischen Zellen ist ein Multienzymkomplex, der aus zwei 19S-Komplexen und dem 20S-Proteasom besteht. Das 20S-Proteasom enthält drei verschiedene, aktive Untereinheiten (beta1, beta2, beta5). Zur Synthese von Proteasom-Inhibitoren wurden Tripeptidalkohole und ihre entsprechenden Aldehyde in verschiedene funktionelle Gruppe umgesetzt. Die resultierenden Verbindungen wurden in verschiedenen Proteasom-Assays untersucht. Die aktivste Verbindung ist ein alpha-Ketoamid, das einen P1'-Rest enthält. Da die meisten Proteasom-Inhibitoren in Richtung der S-Taschen orientiert sind, stellt dieses alpha-Ketoamid einen Weg dar, die Eigenschaften der S1'-Tasche zu untersuchen. Die Tripeptid-Einheit basiert auf MG132 (Z-Leu-Leu-Leucinal). Die Inhibitoren zeigen eine gute Aktivität in zellfreien als auch im zellulären Assays.