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Next generation antibodies such as bispecific antibodies (bsAbs) and antibody-drug conjugates (ADC) have reached market maturity demonstrating strong therapeutic benefit for patients. (Diamantis & Banerji, 2016; Garber, 2014) However, targeting broadly expressed, tumor-associated rather than tumor-specific antigens by highly potent ADCs warrants early safety assessment due to the risk of severe on-target side effects in normal tissues. (Diamantis & Banerji, 2016) Recently, it was elegantly shown that tumor selectivity can be increased by bispecific engagement of two antigens and the application of affinity attenuated binding moieties within a bispecific format. (Mazor et al., 2015a; Mazor et al., 2015b; Robinson et al., 2008)
In the presented study, simultaneous targeting of two clinically validated cancer antigens, c-MET and EGFR, was evaluated, as receptor cross-talk and signaling redundancies give rise to c-MET mediated resistance mechanism during anti-EGFR monotherapy. (Engelman et al., 2007; Guo et al., 2008; Jo et al., 2000) Furthermore, EGFR inhibition in normal tissue such as skin is associated with severe toxicities (Lacouture, 2006) which require careful balancing of efficacy and selectivity for EGFR targeting and combinatorial approaches. Herein, we combined to our knowledge for the first time bispecific antibodies carrying affinity-optimized binding moieties with the potency of ADC methodologies. Increased selectivity of c-MET x EGFR bispecific antibodies towards tumor models with high expression in both antigens by avidity over normal tissue models was confirmed by mixed cell flow cytometry. Improved tumor selectivity thereby was proportional to decreased affinity of the EGFR binding moiety, but concurrently reduced EGFR inhibition. High selectivity and internalization demonstrated ADC suitability for delivery of potent cytotoxic agents. As a result, bispecific ADCs retained increased selectivity and mediated high tumor efficacy in EGFR and c-MET overexpressing cells whereas toxicity in primary keratinocytes as normal tissue equivalent was conjointly reduced.
Hence, the presented study is an illustrative example demonstrating the promising combination of affinity optimization of bispecific antibodies for improved tumor selectivity by avidity with the powerful ADC technology for potentially broadening the therapeutic window. Balancing selectivity and efficacy in bispecific ADCs by affinity and epitope optimization could be a viable route to expand the target space of ADCs to ubiquitously expressed antigens. |
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Die Zulassung mehrerer bispezifischer Antikörper (bsAbs) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) in den letzten Jahren unterstreicht die Chancen dieser Wirkstoffklassen auf einen verbesserten therapeutischen Nutzen für Patienten. (Diamantis & Banerji, 2016; Garber, 2014) Zumeist sind jedoch Tumor-assoziierte Antigene, die ein breites Expressionsprofil nicht nur im Tumorgewebe aufweisen, statt Tumor-spezifischer Antigene die Zielstrukturen für hochpotente ADCs. Dies macht eine frühe Sicherheitsprüfung auf schwere Nebenwirkungen der ADCs in Normalgeweben notwendig. (Diamantis & Banerji, 2016) Kürzlich konnte elegant gezeigt werden, dass mit Bindung zweier verschiedener Antigene und der Verwendung von Bindeeinheiten mit verringerter Affinität im bispezifischen Format die Tumorselektivität gesteigert werden kann. (Mazor et al, 2015a; Mazor et al, 2015b; Robinson et al, 2008)
In der vorliegenden Studie wurde ein bispezifischer Antikörper entwickelt und evaluiert, der simultan die zwei klinisch validierten Krebsantigene c-MET und EGFR bindet. Deren Interaktion und redundante Signalwege können zu c-MET vermittelter, erworbener Wirkstoffresistenz während einer EGFR Monotherapie führen. (Engelman et al, 2007; Guo et al, 2008; Jo et al, 2000) Darüber hinaus ist die Inhibition von EGFR in Normalgewebe wie der Haut mit schwerer Toxizität assoziiert (Lacouture, 2006), welches eine sorgfältige Abwägung von Wirksamkeit und Selektivität von gegen EGFR gerichteten Bindeproteinen erfordert. In dieser Arbeit wurden nach unserem Wissen zum ersten Mal Affinitäts-optimierte, bispezifische Antikörper mit der Potenz eines ADC-Ansatzes kombiniert. Dabei konnte für c-MET und EGFR bispezifische Antikörper erhöhte Selektivität durch Avidität zu Tumormodellen im Vergleich zu Normalgewebemodellen in Zellmischungsexperimenten nachgewiesen werden. Die verbesserte Selektivität war dabei proportional zu der verringerten Affinität des EGFR Binderanteils, was jedoch gleichzeitig die Inhibition von EGFR verschlechterte. Sowohl die erhöhte Selektivität als auch die Internalisierung demonstrierten die Eignung als ADC. Bispezifische ADCs zeigten neben gleichbleibend hoher Tumorselektivität auch eine hohe zytotoxische Potenz in c-MET und EGFR exprimierenden Tumorzelllinien, nicht aber in primären Keratinozyten als Normalgewebeäquivalent.
Diese Studie stellt ein illustratives Beispiel für die Kombination von Tumor-spezifischen bispezifischen Antikörpern in Verbindung mit potenter ADC-Technologie zur Erweiterung des therapeutischen Fensters dar. Das Ausbalancieren von Selektivität und Wirksamkeit bispezifischer Antikörper durch Optimierung von Affinität und Epitopen ist ein vielversprechender Ansatz für die Erweiterung der Anwendungsmöglichkeiten von ADCs gegen breit exprimierte Antigene. | German |
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