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Molecular simulations of Hofmeister ion pairing and solvation of protein building blocks in aqueous interfacial environments

Hajari, Timir :
Molecular simulations of Hofmeister ion pairing and solvation of protein building blocks in aqueous interfacial environments.
TU Darmstadt, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2015)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Molecular simulations of Hofmeister ion pairing and solvation of protein building blocks in aqueous interfacial environments
Language: English
Abstract:

In current days, computer simulation is a scientific tool to study material properties. Using computer simulation, equilibrium and nonequilibrium properties of materials can be estimated with a detailed atomistic picture which is not easily accessible with exper- imental techniques. It is widely used to get the atomistic resolution of various chemical and biophysical processes for better understanding of these processes. Molecular level understanding of stability, conformational changes and solvation properties of proteins or peptides in water or in ionic solution or in water-cosolvent (osmolytes) mixtures are research areas where lots of simulations and experimental works are ongoing. To understand these problems, we mainly focus in this thesis on two types of thermodynamic processes, solvation of different amino acid side-chains and ion pairing/ion-ion interaction in bulk water and near hydrophobic surfaces using molecular dynamics simulations. A detailed understanding of aqueous solvation of protein building blocks, namely amino acids, is very useful to understand the structural stability of proteins or peptides. The free energy estimation using molecular simulations is a useful tool to rationalize protein thermodynamics. In chapter 2, a short description of different methods to estimate free energies is presented. Most of the studies to understand thermodynamics of protein have used solvation data of small molecules or analogs as a representative of amino acid side-chains in protein or peptide. In reality, these side-chains are not free but rather attached to a peptide backbone. In chapter 3, we estimate the solvation free energy of different polar and nonpolar amino acid side-chains when they are attached to a peptide backbone to assess the reliability of such small molecules solvation data in explaining phenomena like protein folding and protein-protein association. We find all the nonpolar side-chains become remarkable less hydrophobic than what is expected from the solvation free energy data of the side-chain analogs. This finding challenges many hydrophobicity scales based on the solvation free energy data of small molecules. To analyze the origin of such reductions in hydrophobicity, solvation entropies and enthalpies of nonpolar and polar side chains in peptide backbone are also estimated in chapter 4. Solvation entropies of nonpolar side-chains in peptide backbone are found to be less unfavorable than solvation entropies of free side-chains which causes an overall hydrophobicity reduction. Cavity and dispersion contributions in the solvation free energies of nonpolar side-chains are also estimated. We find that a nonpolar side-chain sized cavity formation next to a tripeptide backbone is entropically favored over formation of similar sized cavities in bulk water, which effectively makes nonpolar side-chains less hydrophobic. The solvation enthalpies and entropies of the polar side chains are negative, but in absolute magnitude smaller compared with the corresponding analogue data. These effects almost perfectly cancel out in the solvation free energies and because of that the solvation free energies of polar side chains remain largely unaffected by the peptide backbone. Aqueous ionic solutions have vast applications from protein folding to colloidal stability, water surface tension, osmotic property. Ion specificity in protein precipitation and ion specific propensity toward air-water and hydrophobic interfaces are well known. Most of the studies focus on the single ion behavior. The nature of ion-ion interaction near those mentioned water interfaces has not been well investigated. In chapter 5, ion pairing of halide anions with K+ , Na+ and Cs+ is studied in bulk water and near to a model hydrophobic surface (graphite) to shed some more knowledge on ion specific phenomena. Small sized cations tend to pair strongly with small sized anions near hydrophobic interfaces compared with that in bulk water, whereas ion-pairing for salts with small(cation)-large(anion) combinations and large-large ion combinations is affected in a lesser extend. The solvent shared ion pair state is the ion-pairing mode that becomes more favorable owing to the higher ion-ion association near hydrophobic interfaces. Ion- ion association free energy profile is further decomposed into entropic and enthalpic components for better molecular level understanding. A positive entropic component in the free energy of the solvent shared and contact ion pair states near graphite surface is found alike in bulk solution. Hydrophobic association near graphite interface is also analyzed. The contact pair state becomes more favorable because of that the overall association is more feasible near hydrophobic interfaces. The electrostatic interaction between the surface charge from protein and the ion from ionic solution is another important aspect that also contributes significantly in peptide or protein stability. Negatively charged acetate group from glutamate and aspartate side-chains can bind specifically with different cations that contributes to ion specific protein-cation interaction. In chapter 6, the structural details and the free-energy, entropy and enthalpy of ion-pairing between acetate ion, a model charge group present in protein or peptide and cations, K+ , Na+ , Li+ are discussed. The different affinities of Na+ and K+ toward acetate anion is explained using an enthalpy-entropy reinforcement mechanism at solvent shared ion-pair (SIP) state which involves a water-mediated hydrogen bonding interaction between the oppositely charged ions. Finally in chapter 7, we conclude the thesis and provide some future outlook.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
In der heutigen Zeit sind computergestützte Simulationen ein wichtiges Hilfsmittel um Materialeigenschaften zu untersuchen. Sie ermöglichen es die Gleichgewichts- und Nicht-Gleichgewichtseigenschaften von Stoffen auf Basis einer atomistischen Auflösung zu berechnen, welche mit herkömmlichen experimentellen Techniken nicht ohne weit- eres realisierbar wäre. Daher werden Computersimulationen weitestgehend verwen- det um ein besseres Verständnis von chemischen und biochemischen Prozessen auf atomarer Ebene zu erlangen. Viele experimentelle und computergestützte Methoden dienen dazu Erkenntnisse über die Stabilität, die Konformationsänderungen und die Löslichkeitseigenschaften von Proteinen oder Peptiden in wässrigen,ionischen oder os- molythaltigen Lösungen auf molekularer Ebene zu erlangen. Ziel dieser Arbeit ist es diese Phänomene mit Hilfe molekulardynamischer Simulationen anhand zweier ther- modynamischer Prozesse zu erklären: Dem Solvatieren verschiedener Seitenketten von Aminosäuren und der Ionenpaarung/Ion-Ion Wechselwirkung in Wasser und in der Nähe hydrophober Oberflächen. Ein detailliertes Verständnis über die Solvatation der Proteinbausteine, den Aminosäuren, in Wasser ist zur Erklärung des thermodynamischen Verhaltens von Proteinen und Pep- tiden sehr nützlich. Die Berechnung der freien Energie durch molekulare Simulationen ist hierfür ein geeignetes Hilfsmittel. Verschiedene Methoden, die der Berechnung der freien Energie dienen sind in Kapitel 2 zusammengefasst. Die meisten Studien über das Verständnis der Solvatationstheromdynamik der Proteine basieren auf der Solvatation kleiner Moleküle oder Seitenkettenanaloga, welche das Verhalten von Aminosäureseit- enketten in Proteinen oder Peptiden darstellen sollen. In Wirklichkeit sind diese Seiten- ketten aber nicht frei in Lösung, sondern vielmehr an das Rückgrat des Peptids gebunden. Kapitel 3 beinhaltet daher die Berechnung der freien Energie für verschiedene polare und unpolare Aminosäureseitenketten, die an ein Rückgrat gebunden sind. Dies dient dazu die Verlässlichkeit der Daten, die auf Basis der Solvatation kleiner Molekül erhalten wur- den, zur Erklärung von Prozessen wie Proteinfaltung oder Protein-Protein Assoziierung zu überprüfen. Aus diesen Berechnungen kann geschlussfolgert werden, dass alle un- polaren Seitenketten signifikant weniger hydrophob sind als es aufgrund dieser Daten zu erwarten wäre. Skalen, die die Hydrophobizität der Seitenketten ordnen und auf diesen Daten basieren, werden also durch die erhaltenen Ergebnisse hinterfragt. Um den Ursprung des Rückgangs der Hydrophobizität zu untersuchen werden in Kapitel 4 die Solvatationsentropien und Solvatatonsenthalpien polarer und unpolarer Seitenketten in Kontakt mit dem Peptidrückgrat berechnet. Daraus geht hervor, dass die Solvatationsen- tropien unpolarer Seitenketten in Anwesenheit des Rückgrates weniger negativ sind als die der freien unpolaren Seitenketten. Darüber hinaus wird ebenfalls der Anteil der Kav- itätsbildung und der Anteil der Dispersion an der freien Solvatationsenergie unpolarer Seitenketten berechnet. Anhand dieser Berechnungen kann herausgefunden werden, dass die Bildung eines Hohlraums in der Größe einer Seitenkette in der Nähe der Rück- grates eines Tripeptids im Vergleich zur Bildung eines ähnlich großen Hohlraumes in purem Wasser entropisch favorisiert wird. Dieser Unterschied in der Entropie bewirkt eine geringere effektive Hydrophobizität der unpolaren Seitenketten in Anwesenheit des Rückgrates. Für die polaren Seitenketten ist sowohl die Solvatationsenthalpie als auch die Solvatationsentropie negativ. Jedoch ist auch hier der Gesamtbeitrag kleiner ver- glichen mit den Daten, die auf Basis der entsprechenden Seitenkettenanaloga erhalten wurden. Die beiden Effekte, Entropie und Enthalpie, gleichen sich fast vollständig aus in ihrem Betrag zur freien Löslichkeitsenergie. Aus diesem Grund wird die freie Energie im Falle der polaren Seitenketten kaum von der Anwesenheit des Rückgrates beeinflusst. Wässrige Ionenlösungen spielen in verschiedenen Anwendungsgebieten eine entschei- dende Rolle. Angefangen bei der Faltung von Proteinen, über kolloidale Stabilität, bis zum Einfluss auf die Oberflächenspannung von Wasser und dem osmotischen Verhalten. Ionen spezifisches Ausfällen von Proteinen und die Ionen spezifische Affinität sowohl an die Luft-Wasser-Grenzfläche zu wandern als auch zu hydrohpoben Grenzflächen sind wohl bekannt. Die meisten Studien über dieses Verhalten basieren auf einzelnen Io- nen. Die Charakteristika der Wechselwirkung zwischen zwei Ionen in der Nähe der beschriebenen Wassergrenzfläche sind dagegen bis dato nicht besonders detailliert un- tersucht worden. Um mehr Wissen über die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Ionen zu erlangen, wird in Kapitel 5 die Ionenpaarung von Halogenidionen mit K+ , Na+ und Cs+ in reinem Wasser und nahe einer hydrophoben Modelloberfläche, Graphit, un- tersucht. Aus diesen Berechnungen ist erkennbar, dass kleine Kationen bevorzugt Paare mit kleinen Anionen in der Nähe hydrophober Oberflächen bilden im Vergleich zu reinem Wasser. Dieser Effekt wird nicht in diesem Maße zwischen großen Anionen und Kationen und zwischen kleinen und großen Ionen beobachtet. Aufgrund des höheren Ionen-Ionen Assoziierungsgrad in der Nähe der hydrophoben Grenzfläche, ist die Art der Paarung zwischen den Ionen eine durch das Lösungsmittel vermittelte Paarung. Für ein besseres Verständnis auf molekularer Ebene wird das Profil der freien Energie der Ionenassozi- ierung in einen entropischen und enthalpischen Teil zerlegt. Daraus geht hervor, dass der entropische Beitrag zur freien Energie für die Zustände des durch das Lösungsmittel verbundene Ionenpaar und für das im direkten Kontakt stehende Ionenpaar sowohl in reinem Wasser als auch in der Nähe einer hydrophoben Oberfläche positiv ist . Ebenfalls wird die hydrophobe Assoziierung in der Nähe einer Graphitoberfläche untersucht. Hier- bei wird der direkte Kontakt zwischen Ionen ohne verbindendes Lösungsmittel verstärkt beobachtet. Dies ermöglicht eine leichtere Ionen-Assoziierung in der Nähe hydrophober Oberflächen. Die elektrostatische Wechselwirkung zwischen der Oberflächenladung des Proteins und der Ionen in Lösung ist ein weiterer wichtiger Aspekt, der zur Stabilität des Proteins oder Peptids beiträgt. Die negativ geladene Acetatgruppe der Glutamat- und Aspar- tatseitenkette kann spezifisch Kationen binden, welche zur Ionen spezifischen Protein- Kation-Wechselwirkung beitragen. In Kapitel 6 werden sowohl die strukturellen Details als auch die freie Energie, Entropie und Enthalpie der Ionenpaarung zwischen dem Ac- etation, einer Modellverbindung eines geladenen Teilchens, und den Kationen K+ , Na+ und Li+ unter Anwesenheit eines Proteins oder Peptids diskutiert. Die verschiedenen Affinitäten von K+ und Na+ zum Acetatanion sind anhand eines Entropie-Enthalpie- Verstärkungsmechanismus zu erklären. Dieser tritt bei bei der Bildung eines Ionenpaares, welches durch das Lösungsmittel verbunden wird, auf. Diese Verbindung wird über die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Wasserstoffatomen des Wassers und den gegensätzlich geladenen Ionen gebildet. Abschließend ist in Kapitel 7 eine Schlussfolgerung und ein Ausblick auf zukünftige Forschungsschwerpunkte basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit gegeben.German
Place of Publication: Darmstadt
Publisher: TU Darmstadt
Collation: 95 pages
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Fachbereich Chemie > Computational Physical Chemistry
Date Deposited: 30 Jul 2015 14:07
Last Modified: 01 Sep 2015 13:21
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-46773
Referees: van der Vegt, Prof Dr Nico and Böhm, apl. Prof Michael C. and Biesalski, Prof Dr Markus and Plenio, Prof Dr Herbert
Refereed: 13 July 2015
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/4677
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