Übergeordnetes Ziel dieser Arbeit war die systematische Anwendung interdisziplinärer Methoden des modernen Wirkstoffdesigns sowie deren Weiter- und Neuentwicklung. Mit Bortezomib und Carfilzomib sind bereits zwei Inhibitoren des 20S-Proteasoms zur Behandlung schwerer Tumorerkrankungen des blutbildenden Systems zugelassen, die jedoch aufgrund ihres (pseudo)-irreversiblen Bindungsmodus nicht zur Behandlung solider Tumoren geeignet sind. alpha-Ketophenylamide, allen voran die Leitstruktur BSc2189, binden nicht nur nachweislich reversibel, sondern bieten durch den Kontakt mit der gestrichenen Seite der ß5-Untereinheit völlig neue Möglichkeiten, um Aktivität und Selektivität zu optimieren. Eine solche Optimierung ist mit dem in dieser Arbeit entwickelten Wirkstoff BSc4999 gelungen, der mit einem IC50-Wert von 38 nM doppelt so aktiv ist wie die ursprüngliche Leitstruktur. Mit der Software DOCKTITE konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Methode zum kovalenten Docking entwickelt werden, die keinerlei Restriktionen bezüglich elektrophiler Kopfgruppen, Proteinklassen oder nukleophiler Seitenketten zeigt und deren Präzision und Schnelligkeit in einer umfangreichen Validierungsstudie belegt wurde. Neben der Entwicklung von Antitumorwirkstoffen befanden sich die Alzheimer-Demenz und die Entwicklung potentieller diagnostischer Sonden und Wirkstoffe im Fokus dieser Arbeit.