Eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) verläuft in drei charakteristischen Krankheitsphasen. Die Phasen können einerseits an Hand der Anzahl der CD4-Zellen unterschieden werden, andererseits kann eine Unterscheidung auf der Grundlage der viralen Diversität und Divergenz statt finden.

Für die Infektion der Wirtszellen durch das Virus ist die V3-Region, ein Abschnitt, der im Hüllprotein von HIV kodiert ist, von zentraler Bedeutung. Nach der Bindung von HIV an den CD4-Rezeptor der Zielzellen erfolgt eine Bindung der V3-Region an einen zellulären Korezeptor, welcher in den meisten Fällen ein CCR5- bzw. CXCR4-Rezeptor ist. Im Verlauf der Infektion kann man bei etwa der Hälfte aller Patienten einen Wechsel des benutzten Korezeptors beobachten. Dieser findet im allgemeinen in einer späten Krankheitsphase statt und kündigt ein rasches Fortschreiten der Infektion an. Bisher ist es nicht gelungen, die Hintergründe und Mechanismen, welche zu diesem Korezeptor-Wechsel führen, komplett aufzuklären.

Die vorliegende Arbeit untersucht die Sequenzevolution von HIV-1 mit besonderem Augenmerk auf die Unterschiede zwischen R5-trophen und X4-trophen Viren. Der erste Teil beruht auf Daten von HIV-1-infizierten Patienten, die über mehrere Jahre beobachtet wurden. Basierend auf Publikationen aus der Zeit der beginnenden HIV-Forschung verglichen wir die Daten von akuellen Patienten mit den früheren Beobachtungen, um Unterschiede im Verlauf der Infektion zu untersuchen zwischen nahezu untherapierten Patienten und Patienten, die mit moderner Kombinationstherapie behandelt wurden. Wir fanden dabei erste Hinweise, dass die grundsätzlichen Beobachtungen der frühen Studien auch für Patienten mit modernen Therapieansätzen Bestand haben, wobei die Daten einen Unterschied im zeitlichen Verlauf der Infektion zwischen HAART-therapierten und therapie-naiven Patientengruppen andeuten. Unsere Untersuchungen lassen die Vermutung zu, dass aktuelle Therapien den Krankheitsverlauf verlangsamen und für begrenzte Zeit sogar stoppen oder zurück setzen können. Diese Hypothese konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit auf Grund der unzureichenden Datenlage allerdings nicht bestäigt werden.

Im zweiten Teil der Arbeit untersuchten wir die Unterschiede zwischen den R5-trophen und X4-trophen Viren an einem umfangreichen frei verfügbaren Sequenzdatensatz. Nach der Klassifizierung der Sequenzen in R5- und X4-trophe Varianten untersuchten wir zunächst die Unterschiede der R5 und X4 Konsensussequenz. Wir konnten frühere Ergebnisse bestätigen, nach denen die R5-trophen Viren stärker konserviert sind, und nach denen bei X4-trophen Viren eine Dominanz von positiv geladenen Aminosäuren in den Korezeptor bestimmenden Sequenzpositionen 11 und 25 vorliegt. Auf Basis des R5- und des X4-Datensatzes entwickelten wir zwei unabhängige Fitnessfunktionen, die die Replikationsfähigkeit der R5- beziehungsweise der X4-trophen Viren mathematisch beschreiben. Die Fitnessfunktionen bestehen jeweils aus zwei Beiträgen. Der erste Fitnessterm beschreibt die Fitness der Aminosäureabfolge der V3-Region der HIV-1 Sequenz, wohingegen der zweite Teil die Auswirkung von epistatischen Wechselwirkungen von Paaren von Sequenzmutationen auf die replikative Fitness berechnet.

Auf der Grundlage dieser Fitnessfunktionen waren wir in der Lage, die Fitnesslandschaften der R5- und X4-trophen Viren zu vergleichen. Wir stellten dabei fest, dass sich die stark konservierten Sequenzen der R5-trophen Viren in direkter Nachbarschaft im Sequenzraum befinden, während sich die Sequenzen der X4-trophen Viren über einen größeren Bereich des Sequenzraumes erstrecken. Unsere Ergebnisse stimmten mit den Beobachtungen anderer Forschungsgruppen überein.

Die beiden Fitnessfunktionen bildeten das Herz einer sequenzbasierten Simulation der Evolution der V3-Region, die wir im dritten Teil dieser Arbeit beschreiben. Wir konnten zeigen, dass unsere Simulation die Evolution von zufälligen Sequenzen hin zur R5- bzw. zur X4-Konsensussequenz ermöglicht. Darüber hinaus folgen die Simulationen chemisch sinnvollen Pfaden. Wir konnten beobachten, dass sich anfänglich nicht optimierte, mutierte Sequenzpositionen zunächst in Richtung der korrekten chemischen Gruppe (z.B. positiv geladene Aminosäure) und in folgenden Replikationen weiter zur korrekten Konsensusaminosäure entwickelten. Unsere Simulationen ermöglichen daher Modelluntersuchungen der Evolution von artifiziellen Sequenzen der V3-Region, die nicht den Restriktionen einer groß angelegten Patientenstudie unterliegen.