Laut der Welt Gesundheitsorganisation (WHO) sind ca. 18 Millionen Menschen an der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer´s disease, AD) erkrankt. Die USA, Frankreich, Deutschland sowie eine Vielzahl weiterer Länder haben umfangreiche Programme initiiert, um potentielle Risikofaktoren zu identifizieren, die Behandlungsbedingungen zu verbessern und die Grundlagenforschung, mit dem Ziel den Ausbruch einer AD zu verschieben oder gar zu verhindern, weiter voran zu treiben. Die Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist beteiligt an einer Vielzahl zellulärer Prozesse und wurde mit der Pathogenese mehrerer Krankheiten in Verbindung gebracht. Dazu gehören unter anderem Diabetes Mellitus, Krebs und die AD. Die Inhibition von GSK-3 gilt als Forschungsfeld zur Behandlung der AD, da diese zu neuroprotektiven Effekten führt und die beta-Amyloid Produktion sowie die Tau-Hyperphos-phorylierung, beides sind pathologische Hauptmerkmale der AD, reduziert. Es wurden bereits verschiedenste Klassen kleiner, molekularer GSK-3-Inhibitoren publiziert und patentiert. Im Zuge meiner Arbeit fasste ich zunächst alle bis dato bekannten small molecules, die mit GSK-3 in Verbindung gebracht wurden, zusammen und erarbeitete daraus ein Interaktions-schema von Inhibitoren mit der katalytisch aktiven Tasche von GSK-3. Dies verwendete ich, um potentiell neue Inhibitoren zu synthetisieren. Als erstes ging es darum das aufgestellte Schema mittels einfach und schnell synthetisierbarer Harnstoffderivate empirisch zu verifizieren. Dabei gelang es mitunter Benzothiazolyl- und Pyridylharnstoffe zu synthe-tisieren, die eine bis zu 3-fach gesteigerte Aktivität gegenüber dem Referenzinhibitor AR-A014418 erzielten. Darauffolgend sollte das Harnstoffgrundgerüst ersetzt werden. Dazu wurden unterschiedlichste Heterozyklen, wie beispielsweise Imidazopyridinamine, synthe-tisiert. Schlussendlich waren die synthetisierten Oxadiazolderivate die aktivsten GSK-3-Inhibitoren. Sie inhibierten GSK-3 bis in den einstelligen nanomolaren Bereich und zeigten eine sehr gute Selektivität gegenüber weiterer Kinasen. Im Zuge der Selektivitäts-untersuchungen konnte zudem ein durch die Applikation von Oxadiazolderivaten hervorgerufener, signifikanter Unterschied in der Inhibition der beiden GSK-3-Isomere, GSK-3alpha und GSK-3beta, beobachtet werden. In einem wildtyp Zebrafisch Embryo Assay ergaben sich nach Applikation mit Oxadiazolderivaten GSK-3 spezifische Phänotypen und darüber hinaus konnte eine reduzierte Tau-Phosphorylierung von Tau.P301L (exprimiert in SH-SY5Y Neuroblastom-zellen) beobachtet werden. Überdies war es mir möglich -Sekretase-Inhibitoren so synthetisch zu modifizieren, dass deren inhibitorische Aktivität gegenüber der gamma-Sekretase abnahm und gegenüber der mit der akuten myeloischen Leukämie (AML) in Verbindung gebrachten Kinase FMS-like tyrosine Kinase-3 (FLT-3) signifikant zunahm. Zudem fasste ich alle aktuell publizierten small molecule Kinaseinhibitoren, deren Aktivität gegenüber leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) getestet wurde, zusammen. Die LRRK2 wird nicht mit der AD, sondern mit der Parkinson-Krankheit (Parkinson´s disease, PD) in Verbindung gebracht.