Das primäre Ziel dieser Arbeit umfasste die Evaluierung von urinären protein- und gewebebasierten transkriptionellen Biomarkern, die Analyse von Genexpressionsveränderungen zur näheren Charakterisierung des toxikologischen Mechanismus von Vancomycin und einen proof-of-principal Ansatz mit dem Ziel des Nachweises der Vergleichbarkeit von Genexpressionsveränderungen nach Behandlung mit Nephrotoxinen in der renalen Zelllinie NRK-52E und Nierengewebe der Ratte. In diesem Sinne konnten noch offene Fragen bezüglich der oben genannten Bereiche, welche sowohl für die weitere Verbesserung und Entwicklung von toxikologischen Sicherheitsbeurteilungen als auch für das Verständnis der zugrunde liegenden toxischen Mechanismen, beantwortet bzw. neue Lösungsansätze aufgezeigt werden. Für die Untersuchung der urinären Proteinbiomarker wurden drei gut beschriebene Nephrotoxine - nämlich Vancomycin, Cisplatin und Puromycin - verwendet. Die Proteine Kim-1, Clusterin und Osteopontin konnten über alle drei Studien als die prädiktivsten Biomarker für tubuläre Degenerationen identifiziert werden. Für glomeruläre Schäden war der Nachweis mit 2-microglobulin und Cystatin C am bedeutendsten. Weitere explorative urinäre Proteinbiomarker wie z.B. Timp-1, NGAL, Calbindin oder VEGF zeigten ebenfalls das Potential, weitere Informationen über den zugrunde liegenden Mechanismus, den Bereich der Schädigung innerhalb des Nephrons oder aber geschlechtsspezifische Reaktionen zu detektieren. Dies muss jedoch in weiteren Studien näher untersucht werden. Für die Messung der einzelnen Proteine wurde ein multiplexing immunoassay verwendet, welcher die parallele Detektion von mehreren Proteinen in einer Probe erlaubt, sowie ein Urinteststreifen für Kim-1, welcher als schnelle und einfache Methode evaluiert wurde. Das Ergebnis war eine limitierte Sensitivität, welche sich in kein bis geringen Änderungen des Urin-Kim-1 Levels bei leichten tubulären Veränderungen wiederspiegelte. Im Falle von starken tubulären Einflüssen waren die ermittelten Daten jedoch gut vergleichbar, womit durchaus eine Empfehlung zur Verwendung des Teststreifens als Standardanalyse gegeben werden kann. Zusätzlich zum Nachweis der Proteine im Urin wurden die drei prädikativsten Marker auch mittels immunohistochemischer Analysen evaluiert, mit dem Ergebnis, dass sowohl renal expremiertes Kim-1- und Clusterin-Protein zum frühen und spezifischen Nachweis von tubulären Schäden verwendet werden kann. Die Interpretation von renal expremiertem Osteopontin-Protein war durch die stärkere Hintergrundfärbung erschwert, aber dennoch möglich. Die transcriptomics-Analysen, welche u.a. zum Ziel hatten, den mechanistischen Hintergrund von Vancomycin-induzierten Nierenschäden, über den auf molekularer Ebene noch relativ wenig bekannt ist, zu untersuchen, lieferte mehrere potentiell wichtige Signalwege und Prozesse, welche in künftigen wissenschaftlichen Untersuchungen näher betrachtet werden sollten. So wurde der Einfluss von inflammatorischen Prozessen näher beschrieben. Charakteristische Mechanismen, welche als Schlüsselfunktion der Vancomycin-induzierten Nephritis identifiziert wurden, waren die Aktivierung des Komplementsystems und Leukozyten-Extravasation unter Beteiligung des Transkriptionsfaktors NF-B. Darüber hinaus konnte die Fas-vermittelte und Caspase-abhängige Apoptose näher charakterisiert werden, welche einige Parallelen zu den bereits erwähnten inflammatorischen Prozessen vermuten lässt. Die auffallende Regeneration des geschädigten renalen Gewebes nach behandlungsfreien Perioden konnte auf den Einfluss von Integrin-vermittelten Signalwegen zurückgeführt werden, welche unter Beteiligung von Rho-GTPasen in der Actin-Neubildung und -Umgestaltung involviert sind. Diese Prozesse führten zur Wiederherstellung der charakteristischen zellulären Form sowie der Wiederbesiedlung durch migrierende Zellen. Da die den Ergebnissen zugrunde liegenden Daten größtenteils auf Genexpressionsveränderungen beruhen, lässt sich dementsprechend keine finale Aussage über den Mechanismus machen. Es wurden jedoch mehrere wissenschaftlich gestütze Hypothesen aufgestellt, welche für weitere Untersuchungen als Anhaltspunkt in Betracht gezogen werden sollten. Im Gegensatz dazu ist die Verwendung von transkriptionellen Alterationen als Biomarker zur Reflextion von renalen pathologischen Veränderungen ohne weiteres möglich. Aus diesem Grund wurde zum einen ein Testsystem der Firma Compugen Ltd., basierend auf einer SYBR® green Messung von 6 Transkripten in Kombination mit einem Softwarepacket auf ihre Prädiktivität getestet. Drei unabhängige Rattenstudien unter Verwendung von Gentamycin, 3-pyrrolidineacetic acid, 5-[[[4_-[imino[(methoxycarbonyl) amino]methyl] [1,1_-biphenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-oxo-, methyl ester,(3S-trans) (FP007SE/ BI-3) und Aristolochiasäure wurden hierfür herangezogen. Es zeigte sich innerhalb der Gentamycin-Studie eine gute Übereinstimmung der histopothologischen Befunde mit den Ergebnissen des Testsystems, während innerhalb der FP007SE- und Aristolochiasäure-Studie ambivalente Resultate auftraten. Diese waren derart, dass einzelne Tiere als positiv affektiert eingestuft worden, ohne dass eine entsprechende Korrelation auf histopathologischer Ebene nachweisbar war. Da jedoch die Inzidenz mit der Zeit und/oder Dosis anstieg, konnte geschlussfolgert werden, dass es sich hierbei um eine Prädiktion von substanzinduzierten Veränderungen auf molekularer Ebene handelt, welche noch keine Ausprägung auf morphologischer Ebene hat. Zusätzlich zu diesem Ansatz wurden auf Basis der Genexpressionsdaten der Vancomycin-Studie, drei Transkriptbiomarkerlisten auf ihre Prädiktivität und methodische Souveränität hin untersucht. Auf Grundlage der Untersuchung und des Vergleiches dieser Listen, welche aus 4-, 19-, und 45 Genen bestand, sowie der Einbeziehung der Erkenntnisse aus den mechanistischen Analysen, konnte eine finale Biomarkerliste abgeleitet werden. Diese aus 40 Transkripten bestehende Liste wurde in 10 funktionale Kategorien unterteilt, um eine mechanistisch-toxikologische Ableitung zu ermöglichen. Diese so establierte Liste kann im Folgenden für weitere exploratorische oder aber präklinische Standardstudien verwendet und weiter optimiert werden. Eine proof-of-principal Analyse basierend auf einem in vitro Testsystem wurde durchgeführt mit dem Ziel, den Nachweis zu erbringen, ob die renale Zellinie NRK-52E vergleichbare Genexpressionsveränderungen nach Behandlung mit Nephrotoxinen aufweist, wie bei Verwendung von renalem Gewebe behandelter Ratten beobachtet wurde. Es konnten 192 signifikant veränderte Transkripte identifiziert werden, wobei 44 (~23%) dieser bereits häufig in der Literatur im Zusammenhang mit renalen zellularen Schäden in vivo erwähnt wurden. Für neun dieser Gene konnte eine besondere Evidenz aufgezeigt werden, da diese eine mechanistische Relation sowohl zueinander als auch der zugrunde liegenden Pathologie zuließen.