Die Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) führt zu chronischer Hepatitis. Derzeit sind weltweit mehr als 57,8 Millionen Menschen von einer persistierenden Infektion betroffen und leiden unter den Folgen einer chronischen Hepatitis, die häufig zu Leberfibrose, Zirrhose und Leberzellkarzinom (HCC) führen kann. Ein Mechanismus zum Schutz vor oxidativem Stress ist der Nrf2/Keap1-Signalweg. Der Nrf2/ARE-Signalweg ist in sich replizierenden HCV-Zellen beeinträchtigt, was darauf zurückzuführen ist, dass sich sMaf-Proteine aus dem Zellkern zurückziehen und an NS3 auf der zytoplasmatischen Seite des ER binden, das integraler Bestandteil des Replikonkomplexes ist. Die an NS3 gebundenen sMaf- Proteine binden an Nrf2, was Nrf2 daran hindert, in den Zellkern zu gelangen, um die Expression von Genen auszulösen, die für den Schutz vor oxidativem Stress verantwortlich sind. Ein weiterer an der Redox-Homöostase beteiligter Faktor ist der ubiquitär exprimierte Transkriptionsfaktor Nrf1 der Cap'N'Collar-Familie. Nrf1 ist im ER lokalisiert, und auf einen Stimulus hin wird das inaktive 120-kDa- Glykoprotein im ER selektiv prozessiert, um verschiedene multiple Isoformen (zwischen ~25-kDa und~140-kDa) zu bilden. Außerdem wurde Nrf1 kürzlich als Cholesterinsensor beschrieben, der die Leber vor überschüssigem Cholesterin schützt. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen einer HCV-Infektion auf die Nrf1-Expression, die Lokalisierung, die antioxidative Reaktion und die Fähigkeit, Cholesterin zu erkennen, untersucht. Außerdem wurde die Bedeutung des Nrf1-HCV-Crosstalk für den viralen Lebenszyklus und die virusassoziierte Pathogenese untersucht. Die Daten zeigten, dass die HCV-Infektion die Nrf1-Proteinspiegel reduzierte, während die Nrf1-Transkript-Expression sowohl in Zellkulturmodellen als auch in Leberschnitten von Patienten mit chronischer HCV-Infektion anstieg. Der HCV-induzierte Rückgang des Nrf1-Proteinspiegels wurde jedoch nicht auf eine verkürzte Halbwertszeit zurückgeführt. Nrf1-Knockdown-Experimente zeigten eine Auswirkung auf HCV-Proteinspiegel und Virustiter. Die Überexpression von Nrf1-Fragmenten, insbesondere der 25kDa- (dominant-negativer Inhibitor längerer NRF1-Isoformen und NRF2) und 85kDa-Isoformen (gespaltene und transkriptionell aktive Isoform von Nrf1), führte zu negativen Auswirkungen auf den HCV-Lebenszyklus, einschließlich Replikation, Akkumulation und Freisetzung viraler Partikel. Außerdem beeinflusste das Zusammenspiel zwischen Nrf1-Fragmenten und sMaf-Proteinen die Lokalisierung der Nrf1-Fragmente. Die Überexpression von Nrf1-Fragmenten konnte die verminderte Expression des zytoprotektiven Gens NQO1 nicht retten, was auf die Komplexität der Nrf1-Regulierung bei HCV-Infektionen hindeutet. Eine HCV-Infektion beeinflusst die Nrf1-Expression, -Lokalisierung und -Aktivität und stört die für eine effiziente Replikation wichtigen Wirt-Virus-Interaktionen. Der beobachtete Rückgang der viralen Replikation und die beeinträchtigte Freisetzung von Viruspartikeln deuten auf eine mögliche regulatorische Rolle von Nrf1 bei der Modulation der HCV-Infektion hin. Darüber hinaus hat die Wechselwirkung zwischen HCV und Nrf1 einen direkten Einfluss auf die Aktivierung der Nrf1-ARE- abhängigen Genexpression, einschließlich der Gene, die mit der Kontrolle des Fettstoffwechsels zusammenhängen. Die HCV-Infektion beeinträchtigt die Aktivität des LXR-Promotors, und die Überexpression von Nrf1-Fragmenten wirkt sich auf die Cholesterinregulation aus. Die verminderte Aktivierung der LXR-Expression in HCV-positiven Zellen aufgrund einer gestörten Nrf1-abhängigen Aktivierung des LXR-Promotors kann sich in einem gestörten Cholesterinexport niederschlagen, der zu einem erhöhten intrazellulären Cholesterinspiegel führt. Die gehemmte Aktivität von Nrf1 in HCV-positiven Zellen beeinflusst den Lipidgehalt und damit die Anzahl und Größe der Lipidtröpfchen. Die gezielte Beeinflussung von Nrf1 oder der damit verbundenen Signalwege könnte vielversprechende therapeutische Strategien zur Unterbrechung des HCV-Lebenszyklus und zur Hemmung der viralen Replikation bieten. Die Einschränkungen der Studie, wie die Verwendung von Zellkulturmodellen, unterstreichen jedoch die Notwendigkeit einer Validierung in In-vivo-Systemen oder klinischen Proben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie wertvolle Einblicke in die potenzielle Rolle von Nrf1 als antiviraler Faktor bei der Reaktion auf HCV-Infektionen liefert. Die Interaktion zwischen Nrf1 und HCV wirkt sich auf die virale Replikation und Freisetzung aus, was das therapeutische Potenzial von Nrf1 bei der Bekämpfung von Virusinfektionen unterstreicht. Zukünftige Forschungen werden entscheidend sein, um die genauen Mechanismen aufzudecken, durch die Nrf1 seine antiviralen Wirkungen entfaltet, und so den Weg für innovative Interventionen zur Verbesserung der Abwehrmechanismen des Wirts gegen virale Krankheitserreger zu öffnen.