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Agent-Based Modelling of Radiation-Induced Lung Injuries

Cogno, Nicolò (2023)
Agent-Based Modelling of Radiation-Induced Lung Injuries.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00026335
Ph.D. Thesis, Primary publication, Publisher's Version

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Item Type: Ph.D. Thesis
Type of entry: Primary publication
Title: Agent-Based Modelling of Radiation-Induced Lung Injuries
Language: English
Referees: Durante, Prof. Dr. Marco ; Hamacher, Prof. Dr. Kay
Date: 20 November 2023
Place of Publication: Darmstadt
Collation: xiii, 114 Seiten
Date of oral examination: 15 November 2023
DOI: 10.26083/tuprints-00026335
Abstract:

Radiotherapy (RT), which nowadays is integrated in more than 50% of the therapies of new cancer patients, involves the use of ionizing radiation (such as photon beams and ions) as a tool to sterilize cancers. However, the lethal doses to be delivered to the tumours are limited by normal tissue complications. Consequently, constraints must be set on the radiation dose and irradiated volume in order to maintain acceptable toxicity levels. An important role in this context is played by computational models that ultimately provide valuable insights useful for tuning the RT parameters. Their use in the biomedical framework has a well-defined pattern: a theoretical model is initially built on the basis of the available in-vitro and/or in-vivo data and implemented in-silico; the model is then altered until a good match between its output and laboratory data is observed and finally used for predictions in the clinical setting. As yet, however, the tolerance doses for the organs at risk are derived from clinical experience and used as inputs for phenomenological Normal-Tissue Complication Probability (NTCP) models that lack a mechanistic description of the underlying phenomena. This thesis describes the implementation of an Agent-Based Model (ABM) that simulates the onset of Radiation-Induced Lung Injuries (RILI) (namely pneumonitis and fibrosis), complications that can occur in the lungs of patients irradiated in the thoracic region. Although relatively common, the risk factors and progression of the RILI, which eventually lead to respiratory failure and death, haven’t been fully elucidated. Here, the capability of the innovative AB modelling approach to improve patient-specific NTCP estimates while attempting to provide insights on the development of RILI is investigated. With respect to the existing dose-volume histogram-based and tissue-architecture approaches, ABMs can take into account not only the patient-specific geometry and tissue-level parameters, but also spatial information on the dose distribution. As a first step, a 3D model of idiopathic pulmonary fibrosis, which resembles the Radiation-Induced Lung Fibrosis (RILF), was implemented using BioDynaMo, an AB simulation framework. The model, whose agents simulate a partial pulmonary acinus, can replicate previous experimental results and assess the appropriateness of the approach for the purpose. The model was subsequently rescaled to represent an alveolar segment at the cell scale that can be damaged locally by external sources. As a surrogate measure of the RILF severity, the RILF Severity Index (RSI) was introduced, derived by combining the loss in the alveolar volume with the increase in the average concentration of the ExtraCellular Matrix (ECM). The RSI showed qualitative agreement with a similar index obtained using data from computational tomographies and the ECM patterns matched clinical findings. Finally, a pipeline was established that links TOPAS-nBio, a particle transport simulator for biological applications, with BioDynaMo. The alveolar segment structure was rebuilt using TOPAS-nBio and the delivery of realistic dose distributions at the cell scale was simulated. The output was then used as an input for the AB model and the effect of different fractionation schemes and radiation qualities on the outcome explored. In accordance with previous studies, a 5-fractions treatment resulted in a lower RSI with respect to the delivery of the same dose in a single fraction and an increased sensitivity to peaked protons dose distributions with respect to flatter ones from photons irradiation was observed. Overall, the results presented in this thesis prove the capability of the AB models to recapitulate some main radiobiological processes and advise for their potential complementary role in NTCP estimates.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

Strahlentherapie (RT), die heutzutage in mehr als 50% der Therapien für neue Krebspatienten integriert ist, umfasst die Verwendung von ionisierender Strahlung (wie Photonstrahlen und Ionen) als Werkzeug zur Abtötung von Krebszellen. Die letalen Dosen, die den Tumoren verabreicht werden müssen, sind jedoch durch Komplikationen im normalen Gewebe begrenzt. Folglich müssen Einschränkungen für die Strahlendosis und das bestrahlte Volumen festgelegt werden, um akzeptable Toxizitätsniveaus aufrechtzuerhalten. In diesem Zusammenhang spielen computerbasierte Modelle eine wichtige Rolle, da sie letztendlich wertvolle Einblicke liefern, die zur Feinabstimmung der RT-Parameter nützlich sind. Ihre Verwendung im biomedizinischen Rahmen folgt einem gut definierten Muster: Ein theoretisches Modell wird zunächst auf der Grundlage der verfügbaren In-vitro- und/oder In-vivo-Daten entwickelt und in-silico umgesetzt; das Modell wird dann angepasst, bis eine gute Übereinstimmung zwischen den Ausgaben und Laborergebnissen festgestellt wird, und schließlich für Vorhersagen im klinischen Umfeld verwendet. Bisher stammen die Toleranzdosen für die Risikoorgane jedoch aus klinischer Erfahrung und werden als Eingabe für phänomenologische Modelle zur Normalgewebekomplikationswahrscheinlichkeit (NTCP) verwendet, die keine mechanistische Beschreibung der zugrunde liegenden Phänomene aufweisen. Diese Dissertation beschreibt die Implementierung eines agentenbasierten Modells (ABM), das den Beginn von strahleninduzierten Lungenschäden (RILI) (insbesondere Pneumonitis und Fibrose) simuliert, Komplikationen, die in den Lungen von Patienten auftreten können, die im Brustbereich bestrahlt werden. Obwohl relativ häufig, sind die Risikofaktoren und der Verlauf von RILI, die letztendlich zu Atemversagen und Tod führen können, noch nicht vollständig aufgeklärt. Hier wird die Fähigkeit des innovativen AB-Modellierungsansatzes untersucht, patientenspezifische NTCP-Schätzungen zu verbessern und gleichzeitig Einblicke in die Entwicklung von RILI zu geben. Im Vergleich zu den bestehenden Dosis-Volumen-Histogramm-basierten und Gewebsarchitektur-Ansätzen können ABMs nicht nur die pati- entenspezifische Geometrie und gewebespezifische Parameter berücksichtigen, sondern auch räumliche Informationen zur Dosisverteilung. Als ersten Schritt wurde ein 3D-Modell der idiopathischen Lungenfibrose implementiert, das der strahleninduzierten Lungenfibrose (RILF) ähnelt, und zwar unter Verwendung von BioDynaMo, einem AB- Simulationsframework. Das Modell, dessen Agenten einen Teil des Lungenazinus simulieren, kann frühere experimentelle Ergebnisse replizieren und die Angemessenheit des Ansatzes für den Zweck bewerten. Das Modell wurde anschließend in einen alveolären Segmentmaßstab umgesetzt, der auf Zellebene lokal durch externe Quellen geschädigt werden kann. Als Ersatzmaß für die Schwere der RILF wurde der RILF-Schweregrad-Index (RSI) eingeführt, abgeleitet aus der Kombination des Verlusts im alveolären Volumen mit der Zunahme der durchschnittlichen Konzentration der extrazellulären Matrix (ECM). Der RSI zeigte qualitative Übereinstimmung mit einem ähnlichen Index, der aus Daten von Computertomographien gewonnen wurde, und die ECM-Muster stimmten mit klinischen Befunden überein. Schließlich wurde eine Pipeline erstellt, die TOPAS-nBio, einen Teilchentransport-Simulator für biologische Anwendungen, mit BioDynaMo verknüpft. Die alveoläre Segmentstruktur wurde unter Verwendung von TOPAS-nBio neu erstellt, und die Lieferung realistischer Dosisverteilungen auf Zellebene wurde simuliert. Die Ausgabe wurde dann als Eingabe für das AB-Modell verwendet, und der Effekt unterschiedlicher Fraktionierungsschemata und Strahlenqualitäten auf das Ergebnis wurde erforscht. In Übereinstimmung mit früheren Studien führte eine 5-Fraktionen-Behandlung zu einem geringeren RSI im Vergleich zur Verabreichung derselben Dosis in einer einzigen Fraktion, und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Spitzenprotonendosisverteilungen im Vergleich zu flacheren von Photonenstrahlung wurde beobachtet. Insgesamt belegen die in dieser Dissertation präsentierten Ergebnisse die Fähigkeit der AB-Modelle, einige der wichtigsten radiobiologischen Prozesse zu rekapitulieren, und raten zu ihrer potenziellen ergänzenden Rolle bei NTCP-Schätzungen.

German
Status: Publisher's Version
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-263354
Classification DDC: 500 Science and mathematics > 530 Physics
Divisions: 05 Department of Physics > Institute for Condensed Matter Physics > Biophysics
Date Deposited: 20 Nov 2023 14:42
Last Modified: 22 Nov 2023 06:42
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/26335
PPN: 51335915X
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