Organismen sind unweigerlich ionisierender Strahlung (engl. Ionizing Radiation, IR) ausgesetzt, die von verschiedenen natürlichen Quellen wie beispielsweise zerfallenden Radionukliden emittiert wird. Seit ihrer Entdeckung im 19. Jahrhundert ist die IR vor allem in der Medizin für diagnostische und therapeutische Verfahren zu einem äußerst wichtigen Instrument geworden. Ihre Eigenschaft, chemische Strukturen und Bindungen in der bestrahlten Materie aufzubrechen, bedroht jedoch die Integrität eines besonderen Moleküls, das die Grundvoraussetzung für die Lebensfähigkeit eines jeden Organismus darstellt, die DNA. Eine Strahlenexposition der DNA führt zu verschiedenen Arten von Schäden, von denen der Doppelstrangbruch (DSB) die schwerwiegendste Läsion darstellt. Da DSBs auch als Folge verschiedener endogener Prozesse entstehen können, haben Zellen verschiedene Mechanismen entwickelt, um die schädlichen Auswirkungen dieser Läsion auf ihre genomische Integrität zu minimieren. Diese DNA-Schadensantwort (engl. DNA damage response, DDR) besteht aus koordinierten Signalwegen, die Schadenserkennung, Unterbrechung des Zellzyklus und Reparatur der DNA ermöglichen. Die Mitglieder der never in mitosis-gene A (NIMA) related kinase (Nek)-Familie wurden ursprünglich für ihre Beteiligung in der Ciliogenese, der Zentrosomenorganisation und der Mitose untersucht, rücken jedoch zunehmend in den Fokus der DDR-Forschung, da fast alle eine Schlüsselrolle in entsprechenden Prozessen spielen. Ein Mitglied, Nek1, sticht in diesem Zusammenhang aufgrund seiner multifunktionalen Aufgaben in der DDR (Regulierung von Zellzyklus-Checkpoints, Apoptose und DNA-Reparatur) hervor. In der folgenden Arbeit werden die Ergebnisse zweier Projekte vorgestellt, die jeweils einen anderen Aspekt von Nek1 als wichtige Kinase der DNA-Schadensantwort beleuchten. Das erste Projekt basiert auf Forschungsarbeiten der AG Löbrich, in denen Nek1 als Regulator eines Faktors identifiziert wurde, der für die erfolgreiche Durchführung des DSB-Reparatur-weges "Homologe Rekombination" (HR) essentiell ist, Rad54. Nachfolgende in vivo Studien ergaben das überraschende Ergebnis, dass Nek1 zwar für die HR in adulten Mäusen von Bedeutung ist, nicht aber für Embryonen, die trotz Knock-Out-Mutation im Nek1-Gen ein normales Reparaturverhalten aufweisen. Das Hauptziel dieses Teilprojekts der vorgelegten Arbeit war es daher, die offensichtlich unterschiedliche Regulierung der HR während der murinen Entwicklung weiter zu charakterisieren. Zu diesem Zweck wurden embryonale und adulte Fibroblastenlinien aus verschiedenen Mausstämmen isoliert und im Hinblick auf DSB-Reparatur sowie Genexpression analysiert. Die gesammelten Daten deuten darauf hin, dass sich die Kinasen, die für die Aktivierung von Rad54 erforderlich sind, tatsächlich in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium eines Organismus ändern: Nek1 kontrolliert die Aktivierung von Rad54 ausschließlich in adulten Zellen, während Nek3 und Nek5 Rad54 in embryonalen Zellen redundant aktivieren können. Diese Studie konsolidiert also nicht nur frühere Ergebnisse der AG Löbrich, sondern ist vielmehr die erste, die über eine entwicklungsbedingte Veränderung in der Regulierung der HR berichtet und Nek3 sowie Nek5 mit der DNA-Reparatur in Verbindung bringt. In Anbetracht seiner Multifunktionalität in der DDR besitzt die pharmakologische Inaktivierung von Nek1 das Potenzial, die Behandlung von Krebs durch z.B. eine Strahlentherapie deutlich zu verbessern. Die AG Rödel bestätigte diese Annahme, indem sie nachwies, dass die Depletion von Nek1 zwei verschiedene Krebszelllinien signifikant für Einzeldosenbestrahlung sensibilisiert, was sich in einer verminderten Fähigkeit zur Koloniebildung äußerte. Da weitere Experimente zeigten, dass Nek1-depletierte Krebszellen einen funktionsfähigen G2/M-Kontrollpunkt induzieren können, untersuchte das zweite Projekt dieser Arbeit, inwiefern eine fraktionierte Bestrahlung die Strahlen-sensitivierende Wirkung eines Nek1-Verlusts verstärken kann. Krebszellen wurden daher drei fraktionierten Bestrahlungsschemata unterzogen, bei denen eine Gesamtdosis von 6 Gy in drei kleinen Fraktionen entweder alle 2 h, 6 h oder 24 h verabreicht wurde. Die Analyse des Zellzyklusverhalten und des klonogenen Überlebens ergab, dass das 6 h Intervall tatsächlich die Radiosensitivität von Nek1-depletierten Zellen über das bei Einzeldosen beobachtete Maß hinaus erhöhte, während Nek1-profiziente Zellen weniger betroffen waren. Dieses Ergebnis konnte in in vivo Xenotransplantationsstudien zusätzlich bestätigt werden. Insgesamt konsolidiert dieses Teilprojekt Nek1 als vielversprechendes Ziel in der Krebstherapie. Sie zeigt darüber hinaus, dass die Wirksamkeit einer fraktionierten Strahlentherapie deutlich erhöht werden kann, wenn das verwendete Bestrahlungsintervall an die Zyklusrate der Krebszellen angepasst ist und die zellzyklusabhängige Funktion von Nek1 als HR-Faktor berücksichtigt wird.