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Entwicklung und Synthese von γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von Morbus Alzheimer

Höttecke, Nicole :
Entwicklung und Synthese von γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2010)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Entwicklung und Synthese von γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von Morbus Alzheimer
Language: German
Abstract:

Die Alzheirmer-Demenz (AD) ist die meisten verbreitete und bisher irreversible Form der Demenz, welche mit Symptomen wie Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsveränderungen, getrübte Urteilskraft und Desorientierung einhergeht. Trotz einem großen Forschungsaufwand die Ursachen der AD zu verstehen besteht noch immer die Herausforderung eine Therapie zu entwickeln. Die Aggregation von dem amyloiden beta-Peptid (Aβ), welche zu einem großen Anteil in den toxischen amyloiden Plaques vertreten sind, spielt eine große Rolle für die neuropathologischen Auswirkungen der AD. Diese Abeta, welche in der Länge von 38 bis 42 Aminosäuren variieren, werden durch sequenzielles schneiden des amyloiden Vorläuferproteins (APP) von zwei Aspartylproteasen generiert: der beta- und der gamma-Sekretase. Da die gamma-Sekretase für die Freisetzung der Abeta-Peptide verantwortlich ist, ist diese ein interessantes Target für eine Behandlung von AD. Verschiedene gamma-Sekretase-Inhbitoren wurden bereits identifiziert, jedoch traten ungewollte Nebenwirkungen auf, durch Verhinderung des Abbaus von anderen Proteinen welche wichtige Aufgaben für die neuronale Struktur und Funktion besitzen. Eine viel versprechende Klasse, die gamma-Sekretase-Modulatoren, inhibieren die Funktion der gamma-Sekretase nicht vollständig; sie Verändern nur die Schnittposition der gamma-Sekretase, um mehr Abeta38 zu generieren, zu ungunsten der toxischen Abeta42-Spezies. Bei dieser Modulation werden die anderen Substrate der gamma-Sekretase noch immer abgebaut. N-alkylierte carbonsäuren tragende Carbazol-Derivate sind bereits bekannt als gamma-Sekretase-Modulatoren. Diese tragen zwei essentielle funktionelle Gruppen, welche für den modulatorischen Eigenschaften notwendig sind: der lipophile Rest und die Carbonsäure in der Seitenkette. In dieser Arbeit wurden diese zwei funktionellen Gruppen hinsichtlich ihrer Eigenschaften und Funktion hin untersucht. Der lipophile Rest scheint mit der Membran zu interagieren und die Carbonsäure scheint mit der Bindungsstelle zu interagieren. Basierend auf diesen zwei erstellten SARs wurde eine Bindungshypothese aufgestellt und bewiesen: Diese gamma-Sekretase-Modulatoren interagieren mit dem Substrat an der Stelle Lysin624. Dabei agiert der lipophole Rest als Membrananker um die Orientierung der Modulatoren sicherzustellen. Dabei verhindert dieser die Interaktion von zwei Substrat-Monomeren zu einem Dimer, was in einer vermehrten Freisetzung der unbedenklichen Abeta38-Spezies führt.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Alzheimer's disease (AD) is the most common progressive and currently irreversible form of dementia with symptoms like memory loss, personality changes, impaired judgment, disorientation and loss of language skills. Despite great efforts to understand the causes, there remains the challenge to develop novel agents for AD therapy. The aggregation of β-amyloid (Aβ) peptide, which is the major component of the toxic amyloid plaques, exerts a decisive role in the neuropathology of AD. The Aβ peptides, which differ in length from 38 to 42 amino acids, are generated from the amyloid precursor protein (APP,) by processing of two aspartic proteases: β- (BACE-1) and γ-secretase. As the γ-secretase mediates the critical step in the liberation of Aβ from the membrane it is an interesting target for the treatment of Alzheimer’s disease. Several γ-secretase inhibitors have been identified until now which reduce Aβ secretion sufficiently to alleviate the cause of AD. An unmeant adverse effect is abolishing of the processing of other proteins, which have important roles in neuronal structure and function. A promising class of substances, the gamma-secretase modulators (GSMs), were firstly identified as non-steroidal anti-inflammatory drugs which do not completely inhibit gamma-secretase. These modulators shift the cleavage site of the gamma-secretase from the toxic Abeta42 to the Abeta38 while processing of the other substrates remains unchanged. The N-alkylated carbazolic acids have been presented as potent modulators of γ-secretase. Two essential functional groups of these GSMs have been identified to be crucial for the modulating character: the lipophilic substituent and the carboxylic acid in the side chain. In the presented work these two functionalities were investigated concerning their properties and functions. The lipophilic substituent causes amphiphilic properties of the modulator, which may interact with membranes, and the carboxylic acid seems to interact with the binding site. Based of these two SARs a mode of action has been hypothesized of these investigated GSMs by an interaction with the substrate at lysine624. The membrane anchor seems to be essential for modulators orientation and thereby interrupting the interaction of two APP monomers to a dimer resulting in an increased Abeta38 level.English
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: Fachbereich Chemie > Organische Chemie
Date Deposited: 31 May 2010 10:39
Last Modified: 07 Dec 2012 11:57
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-21020
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Schmidt, Prof. Dr. Boris and Kolmar, Prof. Dr. Harald and Ludwig, PD Dr. Andreas
Refereed: 8 February 2010
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/2102
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