TU Darmstadt / ULB / tuprints

Protein structure prediction and folding dynamics

Wolff, Katrin :
Protein structure prediction and folding dynamics.
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2010)

[img]
Preview
PDF
diss_kwolff_genehmigt.pdf
Available under Creative Commons Attribution Non-commercial No Derivatives.

Download (14Mb) | Preview
Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Protein structure prediction and folding dynamics
Language: English
Abstract:

The topic of protein folding can be studied from two different points of view. The first is concerned with the question of how the biologically relevant three-dimensional structure can be determined from a given amino acid sequence. This is of great practical interest as experimental determination of protein structure is difficult and costly, whereas sequencing is relatively simple and cheap. The second question is that of the physical process of folding where often knowledge of the biologically active (native) structure is assumed. As protein misfolding is the cause of several diseases, this is of bio-medical importance as well. Moreover, it is also of fundamental interest as a mesoscopic system displaying cooperative effects. This thesis covers these two aspects of protein folding. To this end so-called structural profiles are defined which may act as a link between protein sequence and structure for the task of structure prediction. On the other hand they contain structure information in a compressed form which, as will be shown, also encodes the folding process. A severe bottleneck in protein structure prediction is the transition from a coarse-grained to a more detailed structure description and the refinement of structure candidates that are already close to the target structure. As refinement is very computation-intensive it is advisable to concentrate on a selection of promising candidates. This is where structural profiles predicted from sequence prove to be advantageous. Their usefulness in filtering is at least on par to established methods and they are clearly superior if the structure set is of only moderate quality or if the criterion is especially strict on what is to be considered a good structure. An important question regarding the folding process is in how far the structure of the native state dictates the folding pathway, thus allowing to abstract from the chemical details of the amino acid sequence. One class of such native-centric models are so-called Go-models which additionally rely on the principle of minimum frustration, meaning that only those amino acids that are in contact in the native state attract each other. In contrast, the model presented here, which is based on structural profiles, allows non-native interactions. Applying adapted sampling schemes to both native-centric models and to three well-studied example proteins shows that experimental results and behaviour observed in detailed all-atom simulations can be better explained in the profile-based model than in the Go-model. In particular, the profile-based model shows a cooperative folding transition and existence of secondary structure in the unfolded state. Thus, while a simple model based on pairwise contacts cannot adequately describe folding behaviour, the profile-based model, which is native-centric as well, can reproduce fundamental experimental observations.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Der Themenkomplex der Proteinfaltung kann aus zwei verschiedenen Blickwinkeln betrachtet werden. Zum einen stellt sich die Frage, wie bei gegebener Aminosäuresequenz die für die biologische Funktion maßgebliche dreidimensionale Struktur bestimmt werden kann. Dies ist von enormem praktischen Interesse, da die experimentelle Strukturaufklärung von Proteinen zeitaufwändig und teuer ist, während die Sequenzierung vergleichsweise einfach und günstig möglich ist. Der zweite Aspekt ist der physikalische Vorgang der Faltung. Hierbei wird die native, biologisch aktive Struktur vielfach als bekannt vorausgesetzt. Auch dies ist von biologisch-medizinischer Bedeutung, da die Falschfaltung von Proteinen zu verschiedenen Krankheiten führen kann. Darüber hinaus ist der Faltungsvorgang als mesoskopisches System mit kooperativen Effekten auch von fundamentalem Interesse. Die vorliegende Doktorarbeit beleuchtet diese beiden Fragestellungen der Proteinfaltung. Zu Beginn werden sogenannte Strukturprofile definiert, die einerseits als Bindeglied zwischen Sequenz und Struktur in der Strukturvorhersage fungieren können, und andererseits Strukturinformation und, wie gezeigt wird, Faltungsinformation in komprimierter Form enthalten. Ein Engpass in der Strukturvorhersage ist der Übergang von grobkörniger zu detaillierter Strukturbeschreibung und die weitere Optimierung von Strukturen, deren generelle Faltung bereits der Zielstrukturentspricht. Da dieser Schritt sehr viel Rechenleistung in Anspruch nimmt, empfiehlt es sich, eine Vorauswahl der Strukturkandidaten zu treffen. An dieser Stelle kommen vorhergesagte Strukturprofile zum Tragen, die, wie in dieser Arbeit gezeigt wird, mit herkömmlichen Auswahlmethoden mindestens gleichwertig und unter bestimmten Bedingungen sogar deutlich überlegen sind. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Ursprungsmenge der Strukturkandidaten von nur mäßiger Qualität ist oder ein besonders striktes Kriterium an die Qualität der ausgewählten Strukturen angelegt wird. Eine wichtige Frage zum Faltungsprozess ist, inwiefern die gefaltete Struktur den Faltungsweg vorgibt und daher von chemischen Details der Aminosäuresequenz abstrahiert werden kann. Eine solche nativ-zentrierte Modellklasse sind sogenannte Go-Modelle, die zusätzlich auf dem Prinzip der minimalen Frustration beruhen und nur solche Kontakte zwischen Aminosäuren anziehend gestalten, die auch in der nativen Struktur bestehen. Im Gegensatz dazu können in dem hier vorgestellten Modell, welches auf Strukturprofilen beruht, auch nicht-native Wechselwirkungen auftreten. Anhand angepasster Sampling-Methoden wird dann für drei gut untersuchte Beispielproteine gezeigt, dass das Faltungsverhalten profilbasierter Modelle besser mit experimentell beobachtetem Verhalten und dem atomar aufgelöster Simulationen übereinstimmt als dies für das Go-Modell der Fall ist. Dies bezieht sich insbesondere auf die Kooperativität des Faltungsübergangs und das Vorhandensein von Sekundärstruktur im ungefalteten Zustand. Während ein einfaches auf paarweisen Kontakten basierendes Modell das Faltungsverhalten also nicht adäquat beschreiben kann, ist es dennoch möglich mit nativ-zentrierten Modellen, wie dem profilbasierten Modell, grundlegende Beobachtungen zu reproduzieren.German
Uncontrolled Keywords: Structure Profiles; Effective Connectivity; Contact Maps; Rosetta; Tube Model; Metadynamics; Free Energy Landscapes; Folding Transition
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
Structure Profiles; Effective Connectivity; Contact Maps; Rosetta; Tube Model; Metadynamics; Free Energy Landscapes; Folding TransitionEnglish
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 530 Physik
Divisions: Fachbereich Physik > Condensed matter physics
Date Deposited: 09 Mar 2010 11:28
Last Modified: 07 Dec 2012 11:56
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-20689
License: Creative Commons: Attribution-Noncommercial-No Derivative Works 3.0
Referees: Porto, Prof. Dr. Markus and Drossel, Prof. Dr. Barbara
Refereed: 15 February 2010
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/2068
Export:

Actions (login required)

View Item View Item