TU Darmstadt / ULB / tuprints

Entwicklung von potentiellen Wirkstoffen zur Behandlung von Morbus Alzheimer

Baumann, Stefanie :
Entwicklung von potentiellen Wirkstoffen zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2009)

[img]
Preview
Dissertation - PDF
Dissertation_pub_Baumann.pdf
Available under Simple publication rights for ULB.

Download (6Mb) | Preview
Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Entwicklung von potentiellen Wirkstoffen zur Behandlung von Morbus Alzheimer
Language: German
Abstract:

Die Alzheimerkrankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz und äußerst sich in Symptomen wie Gedächtnisverlust, Depression, sowie starken Persönlichkeitsveränderungen. Der beobachtete neuronale Zellverlust wird von extrazellulären Plaques aus Amyloid ß Peptid (Aß) und intrazellulären Neurofibrillen (neurofibrillary tangles, NFTs) begleitet. Voraussetzung für eine erfolgreiche Kausaltherapie ist das detaillierte Verständnis dieser Plaque und NFT Bildung. Die Aß Peptide verschiedener Länge werden durch die zwei Aspartylproteasen ß- und γ-Sekretase vom ß-Amyloid Vorläuferprotein (amyloid precursor protein, APP) generiert. Bei den NFTs handelt es sich um intrazelluläre Anhäufungen abnormer Filamente in den Nervenzellen. Hauptbestandteil ist das in pathologischer Weise veränderte Tau-Protein, ein neuronales, mikrotubuli-assoziiertes Protein. Dieses veränderte Tau ist stark phosphoryliert. Die Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK3) ist eine Serin-/Threonin-Kinase, die stark im Gehirn exprimiert wird ist und mit der Tau Phosphorylierung, der Aß-Bildung, sowie der Aß-induzierten Neurotoxizität in Verbindung steht. Ein potentieller Ansatz für eine Kausaltherapie von AD ist die Verhinderung der Plaque und NFT Bildung. Substanzen, die dies bewirken können, sind die Inhibitoren der Aß generierenden Enzyme (ß- und γ-Sekretase), Aß- und Tau-Aggregationshemmstoffe sowie Inhibitoren der GSK3. Die vorliegende Arbeit beschreibt in diesem Zusammenhang zunächst die Entwicklung von Thiazolylaminen, -amiden, und -harnstoffen als γ-Sekretase-Inhibitoren und -Modulatoren. Bei diesen Verbindungsklassen handelt es sich um nicht-peptidische Leitstrukturen, die ein besseres pharmakologisches Profil als peptidische Inhibitoren aufweisen. Einige Verbindungen hemmen die Aktivität der γ-Sekretase im unteren mikromolaren Bereich. Weiterhin wurde gezeigt, dass Fenofibrat-abgeleitete Strukturen die Aß-Sekretion modulieren. Dabei wird die Bildung des besondes toxischen A42-Peptids selektiv reduziert. Wie bereits erwähnt, ist die Aggregation des Aß-Peptids und des Tau-Proteins ein pathologisches Hauptkennzeichen einer Alzheimererkrankung. Zur Identifizierung von Verbindungen, die diese Zusammenlagerung verhindern bzw. bereits vorhandene Filamente auflösen wurde ein Modellassay entwickelt. Ausgewählte Verbindungen hemmen die Fibrillenbildung in mikromolaren Konzentrationen und sind zudem in der Lage, die Aß42-induzierte Toxizität in Zellkulturen zu vermindern. Einige Verbindungen nehmen weiterhin Einfluss auf die Tau-Aggregation und bewirken die Depolymerisation bei niedrigen Konzentrationen. Tetracyclin-Derivate binden an extrazelluläre Plaques sowie an intrazelluläre Tangles und sind zum Einsatz in der histologischen post mortem Untersuchung an Alzheimer-Gehirnschnitten geeignet. Weiterhin wurden Pyridinylharnstoffe und thioharnstoffe als aktive GSK3-Inhibitoren hergestellt, die die Tau-Phosphorylierung hemmen.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia and common symptoms are a general cognitive decline, depression, and personality changes. The hallmarks of Alzheimer’s disease are the accumulations of extracellular amyloidic plaques, consisting of the ß-amyloid (Aß) peptide and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs), consisting of tau protein. The Aß peptides, which differ in length from 38 to 42 amino acids, are generated from the amyloid precursor protein (APP) by two aspartic proteases: ß-secretase and γ-secretase. Neurofibrillary tangles are pathological protein aggregates found within neurons and are formed by the hyperphosphorylation of the microtubule-associated tau protein. Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) is a serine/threonine protein kinase, that mediates the phosphorylation of tau. The γ-secretase plays a critical role in this amyloid cascade; therefore, its inhibition is a suitable therapeutic approach to slow or halt the progression of AD. The present work reports the synthesis of thiazolylamines, -amides and -ureas and their activities on γ-secretase inhibition. The compounds feature a good pharmacological profile and several compounds thereof inhibit the γ-secretase in the micromolar range. Further, fenofibrate-derived structures have been identified which modulate the Aß secretion. The formation of the toxic Aß42 peptid is selecticely reduced. Another promising strategy to hinder the progress of AD is to prevent the aggregation of Aß and tau protein into plaques and NFTs. The present work continues the search for non-toxic inhibitors of Aß and tau aggregation, which hold potential for brain penetration. Herein, we describe the identification of aggregation inhibitors using a model assay. Selected compounds inhibit the fibril formation at micromolar concentrations and reduce the Aß42-induced cell toxicity. Due to their fluorescent properties, some tetracyclines derivatives serve as suitable reagents for the histochemical post mortem diagnostic of brain slices of AD patients. In addition, pyridinylureas and -thioureas have been developed as active GSK3 inhibitors reducing the tau phosphorylation.English
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
Alzheimer's disease, aspartylproteases, Aß, Tau, ß-secretase, aggregation inhibitors, kinase inhibitorsEnglish
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: Fachbereich Chemie
Date Deposited: 25 Nov 2009 14:02
Last Modified: 07 Dec 2012 11:56
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-19637
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Schmidt, Professor Boris and Kolmar, Professor Harald
Refereed: 2 November 2009
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/1963
Export:

Actions (login required)

View Item View Item