Die vorliegende Arbeit beschreibt die vielseitige Generierung und Charakterisierung von aus dem Hai abgeleiteten anti-idiotypischen vNAR-Antikörpern für die Entwicklung von personalisierten Lymphom-Behandlungsstrategien. Dieser Ansatz stützt sich auf den B Zell-Rezeptor (BCR) als funktionell aktiven und tumorspezifischen Zelloberflächenmarker. Seine variable Region, der so genannte Idiotyp (Id), ist für jede klonale B Zell-Population einzigartig. Somit unterscheidet sich das Molekül von BCRs, die von nicht-krebsartigen B Lymphozyten, aber auch von BCRs, die von Tumorzellen individueller Patienten exprimiert werden. Die derzeitige Standardbehandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen und anderen hämatologischen Malignomen beruht auf einer Kombination aus intensiver Chemotherapie und der Gabe von CD20-gerichteten monoklonalen Antikörpern. Trotz ihrer hohen Wirksamkeit sind diese Therapien mit mehreren Nachteilen verbunden, die sich aus der mit der Behandlung einhergehenden Depletion sämtlicher B Lymphozyten eines Patienten und der daraus resultierenden tiefgreifenden Suppression des gesamten Immunsystems ergeben. Trotz hoher anfänglicher Ansprechraten erleiden viele Patienten schließlich einen Rückfall und erliegen ihrer Krankheit aufgrund der unvollständigen Depletion der Krebszellen und folgender Therapieresistenz. Seit den ersten Versuchen, anti-Idiotyp Antikörper als gezielte Therapie für hämatologische Neoplasmen vor über 30 Jahren einzusetzen, wurden signifikante technologische Fortschritte erreicht. Vielversprechende in vivo Ergebnisse wurden mit anti-Idiotyp Antikörper-Therapien erzielt, die in exploratorischen klinischen Studien sogar zur vollständigen Rückbildung von Lymphomen in Patienten führten. Die daraus resultierende Notwendigkeit, eine maßgeschneiderte Therapie zu entwickeln, stellt jedoch eine ernsthafte technische Herausforderung dar, die den klinischen Einsatz von monoklonalen anti-Idiotyp Antikörpern als Standardbehandlung bisher verhindert hat. In Anbetracht der einzigartigen Eigenschaften von schwere-Kette-Antikörpern aus Knorpelfischen hat sich die Nutzung dieser Moleküle als eine vielversprechende Strategie für die Entwicklung neuer Therapeutika herausgestellt. Während früherer Arbeiten in unserer Forschungsgruppe wurden durch FACS-basiertes Screening einer halbsynthetischen, CDR3-randomisierten Hefeoberflächendisplay-vNAR-Bibliothek verschiedene vNAR-Domänen, die spezifisch auf den IgM λ B Zellrezeptor der humanen Burkitt-Lymphom-Zelllinie SUP-B8 abzielen, isoliert. Nach der Expression der mutmaßlichen Leitkandidaten als vNAR-Fc-Fusionsproteine und deren Charakterisierung wurden im Rahmen der vorliegenden Thesis verschiedene Strategien zur spezifischen Abtötung von malignen B Zellen evaluiert. Zunächst zielten wir auf die Apoptose-Stimulierung von Lymphomzellen bei BCR-Clustering auf der Zelloberfläche mittels anti-idiotypischer vNAR-Fc Fusionsantikörper. Es wurden mehrere Antikörperformate mit unterschiedlichen Valenzen, räumlicher Konfiguration, Interdomänenabständen und Fc-bezogenen Eigenschaften entwickelt, die jedoch keine antiproliferativen Effekte auf Krebszellen zeigten. Daher strebten wir anschließend die spezifische Umlenkung von Immuneffektorzellen auf Krebszellen an. Anti-Idiotypische bispezifische Antikörper, die entweder auf FcRI (CD89), welcher von Neutrophilen und anderen Effektorzellpopulationen exprimiert wird, oder auf den T Zell-verwandten CD3-Rezeptor abzielen, zeigten geeignete Bindungseigenschaften und ein robustes T Zell-Aktivierungspotenzial, waren aber letztendlich nicht in der Lage, anti-Tumor-Aktivität zu vermitteln. Monospezifische, bivalente vNAR-Fc-Antikörper versagten ebenfalls bei der Vermittlung von zellulärer Zytotoxizität oder Phagozytose durch Rekrutierung von NK-Zellen bzw. Makrophagen. Als Alternative wurden Antikörper-Toxin-Konjugate generiert (ADCs). Die enzymatische MMAE-Konjugation von zwei vNAR-Fc-Leitkandidaten führte zu einer reproduzierbar spezifischen Lyse von Burkitt-Zellen bei picomolaren Konzentrationen. Aufgrund der herausragenden Spezifität, die durch die vNAR-Domänen vermittelt wird, zeigte die ADC-Behandlung keine zytotoxischen Effekte auf nicht verwandte CHO-Zellen sowie auf off target Lymphom-Zelllinien im gleichen Dosisbereich. Dieser Ansatz bietet somit ein breites therapeutisches Fenster für die personalisierte Lymphom-Behandlung und verhindert gleichzeitig eine allgemeine Immunsuppression, die sich aus der Ablation der gesamten B Zell-Untergruppe bei Patienten ergibt. Diese Arbeit demonstriert die Machbarkeit der Generierung von aus dem Hai gewonnenen Immuntherapeutika gegen patientenspezifische Lymphomzellen auf eine kosten- und zeiteffektive Weise. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob aus dem Hai abgeleitete anti-Idiotyp Antikörper für die Entwicklung weiterer personalisierter Therapien zu Einsatz kommen können.