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The immunomodulatory properties of the IgM- and IgA-enriched immunoglobulin preparation trimodulin

Bohländer, Fabian (2021):
The immunomodulatory properties of the IgM- and IgA-enriched immunoglobulin preparation trimodulin. (Publisher's Version)
Darmstadt, Technische Universität,
DOI: 10.26083/tuprints-00019101,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Status: Publisher's Version
Title: The immunomodulatory properties of the IgM- and IgA-enriched immunoglobulin preparation trimodulin
Language: English
Abstract:

Severe infection diseases, like sepsis or sCAP, are well-known problems for public health. With the outbreak of SARS-CoV-2 and COVID-19, another infection disease with a dramatic impact on health and the economy comes into focus. Severe cases of sepsis, sCAP and COVID-19 lead to a dysregulated immune response associated with overwhelming inflammation. Modulation of the hyperinflammatory immune system is, therefore, a major goal of therapy. A promising option is the adjunctive therapy with trimodulin, an IgM- and IgA-enriched immunoglobulin preparation in clinical testing (comprising ~21 % IgM, 23 % IgA, and 56 % IgG). Available functional studies identify several modes of action, which were mainly attributed to the IgG or IgM component. In contrast, the role of IgA in these preparations was not unraveled yet. This thesis aim is to investigate the immunomodulatory properties of trimodulin in the context of severe infection diseases. A specific focus was set on the identification of functional roles for the additional IgA component. First, a cellular model system based on neutrophil-like HL-60 cells was established and comprehensively characterized. The induction of inflammation by bacterial stimuli (LPS and S.aureus) or by SARS-CoV-2-like particles was investigated and the underlying mechanism (FcR dependency, signaling pathways) identified. Next, anti-inflammatory effects of trimodulin on resting cells, as well as on inflammatory activated cells were analyzed. The following five synergistic mechanisms for immunomodulation by trimodulin were shown: (1) The direct binding of pro-inflammatory cytokines. (2) Targeting of ITAMi signaling by monomeric IgG and IgA species. (3) Activation of inhibitory ITIM signaling and increased FcγRIIB expression. (4) Modulation of cell phenotype by decreased FcγRIIA and FcαRI expression. (5) Displacement of immune complex and reduced phagocytosis. By comparing immunomodulatory effects to classical IVIg, trimodulin was shown to mediate stronger immunomodulation by better binding of cytokines, enhanced phenotype modulation, and activation of ITAMi signaling. Furthermore, the IgA component of trimodulin interacts with the FcαRI receptor and mediates FcαRI dependent phagocytosis of S.aureus. In conclusion, several synergistic modes of action are induced by trimodulin mediating powerful immunomodulation. Beneficial effects in comparison to IVIg can be attributed to the additional IgA component, by targeting FcαRI and inhibitory signaling. Differences in IgG subclass distribution and synergistic effects between monomeric and multimeric IgG, IgA, and IgM in trimodulin could be further reasons for improved immunomodulation by trimodulin. The in vitro models of this work depicting sepsis, sCAP and COVID-19 demonstrated potent immunomodulation of trimodulin. Nevertheless, these models are restricted by testing only one cell type and a limited number of cellular effector outcomes. Further work is necessary to extend the data set to further cell types and modes of action. Only with comprehensive knowledge about the modes of action in vitro, clinical data for sepsis, sCAP or COVID-19 patients can be supported and explained.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage

Schwere Infektionserkrankungen wie Sepsis oder sCAP sind bekannte Probleme im Gesundheitswesen. Mit dem Ausbruch von SARS-CoV-2 und COVID-19 ist eine weitere Infektionserkrankung mit dramatischen Einfluss auf Gesundheit und Wirtschaft weltweit in den Fokus gerückt. Schwere Fälle von Sepsis, sCAP und COVID-19 führen zu einer entarteten Immunreaktion, die mit einer überschießenden Entzündungsreaktion einhergeht. Daher ist die Modulation des hyperinflammatorischen Immunsystems ein Hauptziel der Therapie. Eine vielversprechende adjuvante Therapieoption stellt Trimodulin dar, ein IgM- und IgA-angereichertes Immunglobulinpräparat (mit ~21 % IgM, 23 % IgA und 56 % IgG) in klinischer Entwicklung. Verfügbare funktionelle Studien identifizierten mehrere Wirkmechanismen die hauptsächlich der IgG und IgM Komponente zugeordnet werden konnten. Im Gegensatz dazu konnte die Rolle der IgA Komponente bisher nicht identifiziert werden. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die immunmodulatorischen Eigenschaften von Trimodulin im Kontext schwerer Infektionserkrankungen zu untersuchen. Ein besonderer Fokus wurde dabei auf die funktionelle Rolle der IgA Komponente gelegt. Zunächst wurde ein zelluläres Modelsystem basierend auf neutrophil-ähnlichen HL-60 Zellen etabliert und umfänglich charakterisiert. Die Induktion einer Entzündungsreaktion durch bakterielle Stimuli (LPS und S.aureus) oder durch SARS-CoV-2 ähnliche Partikel wurde untersucht und die zugrunde liegenden Mechanismen (wie FcR Abhängigkeit und Signalwege) identifiziert. Als nächstes wurden die anti-inflammatorischen Effekte von Trimodulin sowohl auf ruhende Zellen- , als auch auf inflammatorisch aktivierte Zellen analysiert. Für die Immunomodulation durch Trimodulin konnten die folgenden fünf synergistischen Mechanismen gezeigt werden: (1) Die direkte Bindung inflammatorischer Zytokine. (2) Das Ansteuern des ITAMi Signalweges durch monomere IgG und IgA Spezies. (3) Die Aktivierung des inhibitorischen ITIM Signalweges und verstärkte FcγRIIB Expression. (4) Modulation des Zellphänotyps durch verringerte FcγRIIA und FcαRI Expression. (5) Die Verdrängung von Immunkomplexen und reduzierte Phagozytose. Durch den Vergleich der immunmodulatorischen Eigenschaften mit einem klassischen IVIg konnte demonstriert werden, dass Trimodulin stärkere Immunmodulation induziert. Trimodulin zeigte eine bessere direkte Bindung von Zytokinen, stärkere Phänotyp Modulation und Aktivierung des ITAMi Signalweges. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass die IgA Komponente von Trimodulin mit dem FcαRI interagiert und FcαRI abhängige Phagozytose induziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mehrere synergistische Wirkmechanismen durch Trimodulin induziert werden und dadurch eine starke Immunmodulation hervorrufen. Vorteilhafte Effekte im Vergleich zu einem IVIg können der zusätzlichen IgA Komponente zugeschrieben werden, durch die der FcαRI und dessen inhibitorische Signalwege angesteuert werden. Unterschiede in der IgG Subklassenverteilung und synergistische Effekte zwischen monomären und multimeren IgG, IgA und IgM Spezies in Trimodulin könnten weitere Gründe für verbesserte Immunomodulation durch Trimodulin sein. Die in vitro Modelle dieser Arbeit demonstrieren wirkungsvolle Immunmodulation durch Trimodulin im Kontext von Sepsis, sCAP und COVID-19. Nichts desto trotz beschränken sich diese Modelle auf lediglich einen Zelltyp und eine limitierte Anzahl zellulärer Effektorfunktionen. Weitere Forschungsarbeit ist notwendig um die Daten um weitere Zelltypen und Wirkmechanismen zu erweitern. Nur mit einem umfassenden Wissen über die Wirkmechanismen in vitro können die klinischen Daten von Sepsis, sCAP oder COVID-19 Patienten unterstützt und erklärt werden.

German
Place of Publication: Darmstadt
Collation: IV, 138 Seiten
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 07 Department of Chemistry > Fachgebiet Biochemie
Date Deposited: 04 Oct 2021 08:57
Last Modified: 04 Oct 2021 08:57
DOI: 10.26083/tuprints-00019101
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-191013
Referees: Kolmar, Prof. Dr. Harald ; Schüttrumpf, Dr. Jörg ; Schmitz, Prof. Dr. Katja ; Kletzin, Dr. Arnulf
Refereed: 22 September 2021
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/19101
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