Die chronisch lymphatische Leukämie des B-Zell Typs (B-CLL) ist in den westlichen Ländern die am häufigsten auftretende Leukämie bei Erwachsenen. Durchschnittlich sind die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose 72 Jahre alt. Die häufigste genomische Veränderung bei Patienten ist die Deletion einer kritischen Region in der chromosomalen Bande 13q14.3, die bei über 50 % aller B-CLL Patienten auftritt. Die Häufigkeit des Verlusts der kritischen Region in 13q14.3 in B-CLL und anderen Tumoren deutet auf einen wichtigen Tumorsuppressormechanismus hin, der in der kritischen Region lokalisiert ist. Außerdem konnte bisher für fast alle Kandidatengene der Region 13q14.3 monoallelische Expression nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit wurden epigenetische Modifikationen an Genen und CpG-Inseln der chromosomalen Region untersucht, um zur Aufklärung des Tumorsuppressormechanismus beizutragen. Die monoallelische Genexpression der kritischen Region in 13q14.3 ist durch epigenetische Modifikationen des Chromatins der Promotoren und Genregionen markiert. Ein Chromatinmodifikationsmuster, das spezifische monoallelisch exprimierte und auch geprägte Gene markiert, ist die Anreicherung von dimethyliertem Lysin 4 des Histons H3 (H3K4me2), die eng auf den Promoterbereich begrenzt ist. Dieses spezifische Muster wurde an den Genen C13ORF1 und DLeu2/BCMSUN entdeckt und führte zur Identifizierung eines weiteren monoallelisch exprimierten Gens der Region 13q14.3. Zusätzlich zu den bereits gezeigten Genen RFP2 und DLeu2/BCMSUN, konnte auch für C13ORF1 eine monoallelische Expression in gesunden B- und T-Zellen gezeigt werden. Die Chromatin Immunopräzipitation (ChIP) Methode wurde etabliert, um zwei Chromatinmodifikationen an der chromosomalen Bande 13q14.3 zu quantifizieren. Hierfür musste die ChIP-Methode zunächst technisch etabliert und optimiert werden, um die Anreicherung von H3K4me2, was mit einem aktiven Transkriptionsstatus korreliert, und von der Histonvariante macroH2A, welche mit einem reprimiertem Transkriptionsstatus und allelisch unterschiedlicher Anreicherung korreliert, analysieren zu können. Zusätzlich wurde auch die DNA-Methylierung der Region 13q14.3 untersucht. Auf diese Weise wurde der epigenetische Code der Kandidatengene, der mit deren Transkriptionsstatus korreliert ist, in gesunden hämatopoetischen Zellen und in B-CLL Zellen identifiziert. In gesunden hämatopoetischen Zellen markieren die epigenetischen Modifikationen eine aktive und eine inaktive Kopie der kritischen Region in der chromosomalen Bande 13q14.3. Die Gene C13ORF1 und DLeu2/BCMSUN werden allein von der aktiven Kopie exprimiert und ihr monoallelischer Transkriptionsstatus ist im Chromatin markiert. Für das bereits als monoallelisch exprimiert beschriebene Gen RFP2 konnte dieses spezifische Chromatinmuster in der vorliegenden Arbeit nicht gefunden werden. Allerdings deutet die Quantifizierung von H3K4me2 und macroH2A darauf hin, dass es auch an diesem Genlocus allelische Unterschiede gibt, welche mit der angewendeten Methode jedoch nicht näher definiert werden konnten. Im Gegensatz zum RFP2 Locus, konnte eine allelische Anreicherung der untersuchten Chromatinmodifikationen an zwei definierten Loci in der 5’-Region der nichtkodierenden RNA (ncRNA) Gene, BCMS und DLeu2/BCMSUN, in gesunden Zellen gezeigt werden. Mittels der in der vorliegenden Studie definierten, allelisch unterschiedlichen Anreicherung der Histonmodifikationen und auch der DNA-Methylierung, wurden zwei Kandidaten-Locus-Kontroll-Regionen (LCR) identifiziert, die in den CpG-Inseln D und E in den Promoterregionen der beiden großen ncRNA Gene lokalisiert sind. Ihr differentieller epigenetische Code sowie die Lokalisierung der Kandidaten-LCRs spricht für ihre Beteiligung an der Expressionsregulation der beiden ncRNA Gene, die die gesamte kritische Region überspannen. Zusammenfassend führen diese Ergebnisse zu einem Model des epigenetisch regulierten Tumorsuppressormechanismus in 13q14.3, der zur monoallelischen Expression der Kandidatengene führt. Das Model besteht bisher aus drei ermittelten Merkmalen: i) die chromosomale Region 13q14.3 liegt in einer aktiven und einer inaktiven Kopie in gesunden hämatopoietischen Zellen vor, ii) die großen ncRNA Gene, BCMS und DLeu2/BCMSUN, sind wahrscheinlich an der Expressionsregulation der anderen Gene der Region (in cis) beteiligt und iii) die differentiellen epigenetischen Modifikationen der Kandidaten-LCRs kontrollieren die Transkription der großen ncRNA Gene. Somit wäre der epigenetische Status der LCRs entscheidend für die Transkription der ncRNA Gene, welche wiederum die Expression der Kandidatengene regulieren. In B-CLL Zellen war die auffälligste epigenetische Aberration in 13q14.3 ein allgemein starker Anstieg der Anreicherung der aktivierenden aber auch der repressiven Chromatinmarkierung. Signifikante Unterschiede in der Anreicherung von H3K4me2 und macroH2A zwischen gesunden und B-CLL Zellen wurden an den CpG-Inseln B, C und D, sowie an der exonischen Region des Gens DLeu2/BCMSUN gefunden. Dies zeigte klar, dass aberrante Modifikationen in B-CLL am deutlichsten an den Promoterregionen der Gene C13ORF1, RFP2 und DLeu2/BCMSUN auftreten. Das Chromatinmodifikationsmuster, das die monoallelisch exprimierten Gene C13ORF1 und DLeu2/BCMSUN markiert, blieb in den analysierten B-CLL Zellen unverändert bestehen. Darüber hinaus konnte in B-CLL Zellen von Patienten mit unterschiedlichen genomischen Aberrationen die Deletion von genomischem Material der chromosomalen Region 13q14.3 mit dem Verlust der aktivierenden Chromatinmarkierungen korreliert werden. Dies deutet darauf hin, dass tatsächlich die aktive Kopie von 13q14.3 in monoallelisch deletierten Patienten mit B-CLL verloren gegangen ist, was auch die starke Herunterregulierung der Genexpression in der kritischen Region erklärt, die in diesen Patienten beobachtet wurde. In Übereinstimmung mit dem Modell des Tumorsuppressormechanismus in 13q14.3 wurde die auffälligste epigenetische Aberration an 13q14.3 in B-CLL Zellen an den Kandidaten-LCRs gefunden. Somit wurde eine Epimutation in 13q14.3 entdeckt, die für die Inaktivierung des Tumorsuppressormechanismus in 13q14.3 in B-CLL Zellen verantwortlich sein könnte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen weiterhin, dass der regulatorische Einfluss der ncRNAs, der LCRs oder einem anderen noch nicht näher identifizierten Bereichs der kritischen Region in 13q14.3 von dieser Epimutation betroffen sein könnte, und diese so zur Deregulierung und Inaktivierung der Tumorsuppressorfunktion in 13q14.3 führt. Zusammenfassend konnte ein spezifischer epigenetischer Code der Gene in der kritischen Region in 13q14.3 identifiziert werden, der mit deren Transkriptionsstatus korreliert. Die hier gefundenen Ergebnisse unterstützen das Modell der epigenetischen Regulation, das differentielle Chromatinverpackung der beiden Kopien von 13q14.3 einschließt und zur monoallelischen Expression der Kandidatengene in gesunden B- und T-Zellen führt. Zusätzlich konnten zwei Kandidaten-LCRs in den Promoterregionen der beiden großen ncRNA Gene in der kritischen Region identifiziert werden, die distinkte Epimutationen in B-CLL Zellen aufweisen. Die Lokalisierung sowie die gefundenen Epimutationen der LCRs in B-CLL deuten auf eine wichtige Rolle der LCRs bei der Transkriptionsregulation der großen ncRNA Gene hin, die wahrscheinlich die Genexpression in der kritischen Region regulieren. Auf Basis der vorliegenden Ergebnisse ist nun eine weitere Charakterisierung des komplexen epigenetischen Netzwerks möglich, das den Tumorsuppressormechanismus in 13q14.3 kontrolliert. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie tragen dazu bei, die Pathogenität der epigenetischen Inaktivierung des Tumorsuppressormechansimus in B-CLL zu verstehen und können somit eine Basis für die zukünftige Entwicklung von effizienteren und spezifischeren Therapien der B-CLL bilden.