Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Steroidhormonrezeptoren (SHRs) und wird mit einer Vielzahl von Krankheiten assoziiert wie zum Beispiel stressbedingten Störungen, Krebs, metabolischem Syndrom und chronischem Schmerz. FKBP51 ist in verschiedenen zellulären Signalwegen involviert, wobei die multifunktionalen Domänen vermutlich die Signaltransduktion durch Protein-Protein-Interaktionen vermitteln. Bis heute ist die zelluläre Funktion von FKBP51 aufgrund der fehlenden biochemischen Charakterisierung unklar. Die bisher entwickelten FKBP51-Inhibitoren blockieren die Bindungstasche und können FKBP51 nicht vollständig inaktivieren. Im Rahmen meiner Doktorarbeit habe ich chemische Substanzen synthetisiert, die darauf abzielen, FK506-bindende Proteine (FKBPs) über die kürzlich entwickelte Proteolyse-Targeting-Chimären-Strategie (PROTAC) abzubauen. Ein PROTAC ist ein heterobifunktionelles Molekül, das aus einem Liganden für das Zielprotein und einem Liganden, der an eine E3-Ligase bindet, besteht und den proteasomalen Abbau des Zielproteins induziert. Im Gegensatz zu klassischen Wirkstoffen zielen PROTACs eher darauf ab, das Zielprotein zu eliminieren, anstatt es zu inhibieren. Unter Verwendung eines selektiven FKBP51-Liganden und nicht-selektiver FKBP-Liganden, die von unserer Gruppe entwickelt wurden, wurden zwei Serien von PROTACs entworfen und synthetisiert. Alle selektiven SAFit-PROTACs zeigten Affinitäten im nanomolaren Bereich für FKBP51 und Selektivität gegenüber dem homologen Protein FKBP52. Bei der zellulären Anwendung des PROTAC s MTQ202 wurde der Abbau von endogenem FKBP51 beobachtet. Zur Erhöhung der Wirksamkeit habe ich ausgehend von MTQ202 verschiedene Linker untersucht. Die auf bicyclischen Liganden basierenden PROTACs zeigten Affinitäten für alle getesteten FKBPs im niedrigen nanomolaren bis subnanomolaren Bereich. Die potenteste Verbindung, MTQ509, zeigte die bisher höchste Bindungsaffinität für FKBP51 (Ki = 0,92 nM).