Neuartige Wege zu C-Glycosiden und Nucleosid-Analoga

Eine neuartige und effektive Syntheseroute zu C-Glycosiden in Wasser unter milden alkalischen Bedingungen - eine Knoevenagel-Kondensation einer Vielzahl freier Kohlenhydrate mit hydrolytisch stabilen CH-aciden Nucleophilen (generell 3-Ketoester oder Malonsäurederivate) - wurde erforscht und mechanistische Interpretationen erarbeitet. Nach einer unerwarteten Retro-Claisen-Fragmentierung enthält die Produktzusammensetzung neue pyranoide and furanoide Formen von C-glycosidischen Monoketonen, und eine anschließende Dehydratisierung führt zu neuen 2,5-disubstituierten Furanen. Ein Zugang zu beiden »anomeren« Konfigurationen der C-Glycoside wurde entwickelt, obwohl die Reaktion unter thermodynamischer Kontrolle verläuft, was meistens eine hohe Stereoselektivität zugunsten des »b-Anomer« impliziert. Routineumsetzungen zu potentiellen Wirkstoffen wie neue C-Nucleoside werden präsentiert; diese sind im Vergleich zu den labileren natürlichen N-Glycosiden hydrolytisch stabil, elektronisch und konformationell identisch, und damit, insbesondere die Klasse der Homo-C-Nucleoside, von großer Wichtigkeit für die regulatorischen Zellvorgänge. Das b-D-Glucopyranosylpropanon wurde der Einfachheit halber als Ausgangsverbindung für ausführlichere Studien genutzt. Ein b-D-Ribofuranosylbarbiturat dagegen, das strukturell sehr verwandt zu den natürlichen Nucleosiden ist, wurde über diesen Syntheseweg zugänglich gemacht und in Untersuchungen mittels enzymatischer in vitro-Phosphorylierungen als neue aktive Substanz eingesetzt.

A new convenient and effective route to C-glycosides with mechanistic interpretations has been investigated for condensation of a range of unprotected sugar components and hydrolytic stable CH-acid Knoevenagel nucleophiles (generally 3-keto ester or malonic derivates) in water under mildly alkaline conditions. After an unexpected retro-Claisen fragmentation the product distribution includes new pyranoid and furanoid forms of C-glycosidic monoketones, and subsequent dehydration leads to new 2,5-disubstitued furans. An access of both »anomeric« configurations of C-glycosides can be obtained, but the reaction proceeds under thermodynamic control which mostly implicates a high »b-anomeric« stereo selectivity. Routine transformations towards drug-like compounds like new C-nucleosides are presented; hydrolytic stabile, electronic and conformational identical as compared to the labile natural N-glycosides, because of the high importance of the latter compounds for reproductive and regulatory cell processes including the type of homo-C-nucleosides. The b-D-glucopyranosyl acetone was used in initial exploratory studies as a more generic starting material for synthetic convenience. The b-D-ribofuranosyl barbituric acid, which is structurally closest related to the natural nucleosides, is also accessible via this route and used in an application towards in vitro enzymatic phosphorylation to new active ingredient.