Design, Synthese und Evaluation von Protease- und Kinase-Inhibitoren in Modellen der Alzheimer-Demenz

Selten vergeht eine Woche ohne neue Zeitungsartikel, Dokumentationen oder Talkshows zum Thema Demenzen, im Besonderen Alzheimer-Demenz (AD). Grund hierfür ist der demographische Wandel und die damit implizierte Alterung der Gesellschaft in vielen Industrieländern. Durch das Andauern dieser Entwicklung wird die Anzahl der AD-Erkrankungen weiterhin zunehmen, und damit die Notwendigkeit potenter Interventionen. Die Behandlungsmöglichkeiten von AD-Patienten sind bis heute limitiert. So kann lediglich der Krankheitsverlauf verlangsamt werden. Eine bereits weit erforschte Strategie zur Behandlung von AD ist die Inhibition und Modulation der gamma-Sekretase. Die Protease setzt Aß-Fragmente frei, die zu pathogenen amyloiden Plaques, einem Hauptmerkmal von AD, aggregieren können. Die Synthese und Evaluation neuer gamma-Sekretase-Modulatoren ist ein Bestandteil der vorliegenden Arbeit. Zusätzlich wurden gamma-Sekretase-Modulatoren in Modellmembranen mittels Neutronendiffraktion untersucht, wodurch ein Eindruck von der Lokalisation und Orientierung dieser Wirkstoffe in Lipiddoppelschichten erhalten werden konnte. Ein weiteres Teilgebiet dieser Arbeit stellt die Inhibition von DYRK1A dar. Die Kinase ist ein vielversprechendes Target zur Entwicklung von potenten und selektiven Wirkstoffen zur Behandlung von AD-Patienten. Mit Hilfe computerbasierter Methoden, wie der Erstellung eines Pharmakophormodells und molekularem Docking, wurden Derivatisierungsmöglichkeiten offenbart. Durch anschließende Synthese von Harmin-abgeleiteten Derivaten konnten einige potente DYRK1A-Inhibitoren erhalten werden. Eine andere viel diskutierte Methode ist die Aktivierung der alpha-Sekretase (ADAM10). Jedoch werden immer mehr Substrate dieser Protease und damit verbundene Funktionen entdeckt, so dass mögliche Nebeneffekt auf andere physiologische Mechanismen durch Applikation eines aktivierenden Agens nicht vollständig absehbar sind. Unter Verwendung eines potenten, selektiven ADAM10-Inhibitors, GI254023X, konnten verschiedene metabolische Zusammenhänge von ADAM10 untersucht werden.

There is rarely a week without news, documentations or talk shows of the topic dementias, especially Alzheimer's disease (AD). This is caused by the demographic change and the resulting ageing of society in several industrialized counties. As this development continues, the number of demented patients and the need of potent interventions is going to rise. The treatment possibilities of AD are still limited and the course of diseases can only be slowed. A known strategy for the treatment of AD is the inhibition and modulation of the gamma-secretase. The protease releases Aß-fragments, which can aggregate to pathogenic amyloid plaques, a major feature of AD. The synthesis and evaluation of novel gamma-secretase modulators is a part of the present dissertation. Additionally, gamma-secretase modulators were investigated by neutron diffraction in model membranes to get information about the localization and orientation of these compounds in lipid bilayers. Another topic of this work is the inhibition of DYRK1A. The kinase is a promising target for the development of potent and selective agents for the treatment of AD patients. Through the use of computer based methods, as the generation of a pharmacophor model and molecular docking, options for derivatization were identified. Subsequent synthesis of harmin derived compounds led to several novels, potent DYRK1A inhibitors. One other often discussed method is the activation of the alpha-secretase (ADAM10). However, there are more and more substrates of the protease discovered, whereby side effects and physiological mechanism, by application of an activating drug, cannot be foreseen. By using a potent, selective ADAM10-inhibitor, GI254023X, it was possible to analyze different metabolic connections of ADAM10.