Synthese und Evaluation neuer Inhibitoren und Modulatoren von Proteasen und Kinasen in Modellen der Alzheimer-Demenz und akuter myeloischer Leukämie

Infolge des demographischen Wandels und einer immer älter werdenden Gesellschaft ist die Alzheimer-Demenz eine der verheerendsten Krankheiten in der heutigen Zeit. Trotz des immensen Forschungsaufwandes auch von Seiten verschiedener Pharmaunternehmen und klinischen Studien bleibt die Alzheimer-Demenz bislang unheilbar. Es werden diverse Therapieansätze diskutiert, da die Ursache der Alzheimer-Demenz bislang nicht eindeutig belegt ist. Nach der Amyloid-Hypothese ist die Alzheimer-Demenz die Folge der Akkumulation und Aggregation amyloider extrazellulärer Plaques im Gehirn. Die amyloiden Plaques bestehen aus verschiedenen Abeta-Peptiden, die aus dem amyoiden Vorläuferprotein APP durch den proteolytischen Abbau verschiedener Proteasen generiert werden. Zu diesen Proteasen gehören unter anderem die beta- und gamma-Sekretase sowie die Metalloprotease Meprin beta. Die Modulation bzw. Inhibition dieser Enzyme sind interessante therapeutische Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Demenz. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene gamma-Sekretase-Modulatoren basierend auf unterschiedlichen Strukturmotiven synthetisiert, die in zellulären Assay-Systemen evaluiert wurden. Weiterhin wurden Meprin beta- Inhibitoren synthetisiert, deren Strukturmotiv ausgehend von einem virtuellen screening gefunden wurde. Die Inhibition von FLT3 – einer Tyrosinkinase – ist ein möglicher Therapieansatz zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie. Das strukturbasierte Design und die Synthese von FLT3-Inhibitoren war ein weiterer Teil dieser Arbeit.

As a consequence of increased life expectancy Alzheimers disease is one of the most devastating illnesses today. In spite of the immense research focus by diverse companies and a lot of clinical studies Alzheimers disease is still incurable. The cause of Alzheimers disease is not known and so many therapeutics are under development. According to the amyloid-hypothesis Alzheimer´s disease is the case of accumulation and aggregation of amyloidic extracellular plaques in the brain. The amyloidic plaques consist of diverse Abeta-peptides which are generated by the proteolytic cleavage of the amyloid precursor protein (APP) by various proteases: for example beta- and gamma-secretase and the metalloprotease meprin beta. Modulators and inhibitors of these enzymes are potential therapeutics for Alzheimers disease. During this dissertation diverse gamma-secretase-modulators were synthesized and evaluated in cellular assays. Moreover meprin beta-inhibitors were synthesized based on a structural motif found by a virtual screening. The inhibition of FLT3 – a tyrosine kinase – is a potential therapeutic approach for the treatment of acute myeloid leukemia. Structure-based design and synthesis of FLT3-Inhibitors was additionally part of this dissertation.