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Autor: Schönberger, Jan
Titel:Studien zur Entwicklung neuer Leitstrukturen für die medikamentöse Adipositastherapie
Dissertation:TU Darmstadt, Fachbereich Chemie, 2006

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Abstract auf Deutsch:


In den letzten Jahren hat sich Adipositas zu einem der maßgeblichen Gesundheitsprobleme nicht nur der Industriestaaten entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation spricht inzwischen von einer epidemischen Ausbreitung dieser Erkrankung und die Notwendigkeit von neuen effektiven Therapien war nie zuvor größer. Zahlreiche Forschungseinrichtungen und Pharmakonzerne forschen deshalb intensivst nach geeigneten Wirkstoffen, um die Fettsucht medikamentös behandeln zu können.

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden diverse hochaktive MC4-Agonisten und MCH1-Antagonisten untersucht. Ziel dabei war es, durch ein vertieftes Verständnis für die essentiellen pharmakophoren Struktureigenschaften dieser Wirkstoffe gezielt neue Leitstrukturen entwickeln zu können.

Zunächst wurde im Umfeld des MC4-Rezeptors die Struktur des hochaktiven zyklischen Heptapeptids Melanotan II in Lösung erfolgreich aufgeklärt. Dies gelang durch NMR-Untersuchungen und anschließende Distanzgeometrie-Rechnungen. Des weiteren wurde ein von Merck/USA publizierter, niedermolekularer Agonist als Referenzligand synthetisiert und anschließend mittels SAR-Studien (Struktur-Aktivitätsbeziehungsstudien) untersucht. Dabei wurde ein modifizierter hochaktiver MC4-Agonist gefunden. Es wurden sowohl in vitro als auch in vivo Studien durchgeführt.

Im Umfeld des MCH1-Rezeptors wurden zunächst diverse, als hochaktiv publizierte Antagonisten synthetisiert. Hierbei war es oftmals notwendig, alternative Syntheserouten zu entwickeln. Der von Synaptic publizierte Ligand SNAP-7941 und insbesondere der von Takeda patentierte Antagonist T-226296 wurden anschließend in SAR-Studien untersucht. Hierzu wurden wiederum in vitro und zum Teil auch in vivo Untersuchungen genutzt.

Durch die vorgestellten Studien ist es gelungen, ein vertieftes Verständnis für die essentiellen pharmakophoren Struktureigenschaften diverser hochaktiver Liganden zu gewinnen, wodurch die Entwicklung neuer Leitstrukturen ermöglicht wurde.




Abstract auf Englisch:

During the last years obesity has become one of the most significant health problems not only in the industrialised countries. The World Health Organization meanwhile talks about an epidemic spread of this disease. The need for new effective therapies was never higher. Thus numerous research facilities and pharmaceutical companies are searching intensely for appropriate agents to combat the adiposity.

Within the scope of this work diverse highly active MC4 agonists and MCH1 antagonists were investigated. Through this understanding of the essential structural properties it should be possible to develop new pharmaceutical leads systematically.

At first in the area of the MC4 receptor the solution structure of the highly active cyclic heptapeptide Melanotan II was successfully solved by using NMR analysis and distance geometry calculations. Furthermore a low molecular weight agonist published by Merck/USA was synthesised as a reference ligand and its structure-activity relationship (SAR) was studied. In this process a modified highly active MC4 agonist was found and both in vitro and in vivo studies were conducted.

As a start in the area of the MCH1 receptor diverse as highly potent published antagonists were synthesised. Here it was often necessary to develop alternative synthetic strategies. The ligand SNAP-7941 published by Synaptic and particularly the antagonist T-226296 patented by Takeda were investigated by SAR studies. For the latter modified ligands were tested again by in vitro and partly in vivo examinations.

Through the introduced studies it was possible to obtain a deeper understanding for the essential pharmacophoric properties of diverse highly active ligands whereby the development of new pharmaceuticals leads became possible.



Dokument aufgenommen :2006-02-07
URL:http://elib.tu-darmstadt.de/diss/000654