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Synthese und Verwendung chiraler Sulfoximinauxiliare bei der Darstellung von Azabicyclo[3.3.0]octan-Peptidmimetika

Kühl, Jochen Eduard Wilhelm :
Synthese und Verwendung chiraler Sulfoximinauxiliare bei der Darstellung von Azabicyclo[3.3.0]octan-Peptidmimetika.
[Online-Edition]
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2008)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Synthese und Verwendung chiraler Sulfoximinauxiliare bei der Darstellung von Azabicyclo[3.3.0]octan-Peptidmimetika
Language: German
Abstract:

Peptide übernehmen im menschlichen Organismus lebensnotwendige physiologische Funktionen. Wesentliche Voraussetzung für diese physiologische Funktion ist die komplementäre dreidimensionale Ausrichtung der Seitenketten der Effektoren und Rezeptoren durch die jeweiligen peptischen Rückgrate. Die peptidischen Strukturen, die diese Ausrichtung herbeiführen, stellen aber außerhalb der nativen Umgebung der Peptide deren „pharmakologische Achillesferse“ dar, da sie sowohl hydrolytisch als auch enzymatisch gespalten werden können. Aufgrund dessen sind nichtpeptidische Mimetika attraktive Ziele für die pharmazeutische Forschung. Ziel dieser Arbeit war, das von M. Reggelin et. al. entwickelte Sulfoximinauxiliar-gestützte Verfahren zur asymmetrischen Synthese hochfunktionalisierter Aza(oligo)cyclen strukturell und methodisch weiter zu entwickeln und auf die Synthese nichtpeptidischer Peptidmimetika anzuwenden. Im Rahmen eines Projektes zur Darstellung von NK1-Antagonisten konnten mit der Synthese von dreifach mit pharmakologisch interessanten Gruppen funktionalisierten Azabicyclooctanen wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung des Konzeptes der topologischen Mimikry von Peptiden durch Azabicyclen gewonnen werden. Nach der Auswertung dieser Erkenntnisse gelang die Darstellung von Diazabicyclooctanen als Grundgerüste für β-Turnmimetika konform zur Theorie von J. B. Ball et. al.. Für die Syntheseprojekte wurden Sulfoximinauxiliare oft in größeren Mengen benötigt. Um den Zeitaufwand für die Darstellung dieser Verbindungen zu minimieren, wurde die bisherige Auxiliarsynthesesequenz unter Anpassung der Methoden an die Ansatzgrößen bis an die Grenze des Labormaßstabes optimiert. Einen alternativen Ansatz zur Optimierung der Auxiliarsynthese bildeten Studien zur Etablierung von Kreuzkupplungen an elektronenreichen Sulfoximinen, im Rahmen derer neue Verfahren zur Darstellung elektronenreicher diastereo- und enantiomerenreiner Halogenmethylsulfoximine entwickelt wurden. Mit der Cyclisierung der Halogenmethylsulfoximine zu [1,3λ6,4]-Oxa-thiazin-3-oxiden wurden hoch effiziente Zugänge zu den ersten Vertretern einer neuen Klasse diastereo-und enantiomerenreiner heterocyclischer Sulfoximin-haltiger S,O-Acetale gefunden, die sich gegenüber anderen S,O-Acetalen durch eine leichtere Hydrolysierbarkeit auszeichnen. Somit wurde eine funktionalisierende Desulfurierung unter Ausbildung einer Aldehydfunktion möglich. Die zahlreichen strukturellen und methodischen Fortschritte, die in dieser Arbeit realisiert wurden, erlauben die Darstellung bisher unzugänglicher hochfunktionalisierter Azabicyclen. Somit gelang es, die Methode von M. Reggelin et. al. in Bezug auf die Herstellung von Peptidmimetika entscheidend zu verbessern.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Peptides play an important role concerning essential physiological functions in the human organism. One substantial requirement for this function is the complementary three dimensional orientation of the effectors’ and receptors’ side chains by the peptidic backbones. However, outside of the peptides’ native surrounding the peptidic structures which induce this orientation are their “pharmacological Achilles’ heel” as they can be cleaved hydrolytically as well as enzymatically. Therefore, nonpeptidic mimetics are attractive targets for pharmaceutical research. Objectives of this thesis were structural and methodical advances of the sulfoximine-auxiliary based method for the asymmetric synthesis of highly functionalised aza(oligo)cycles developed by M. Reggelin et. al. and its application in the synthesis of nonpeptidic peptidomimetics. Within the scope of a project for the preparation of NK1-antagonists, important results could be achieved concerning the concept of the topologic mimicry of peptides by azabicycles by synthesising azabicyclooctanes, functionalised with three pharmacologically interesting groups. After analysis of these results the syntheses of diazabicyclooctanes as scaffolds for β-turn mimetics according to the theory of J. B. Ball et. al. was attained. For these synthesis projects sulfoximine-auxiliaries were required in larger scales. To minimise the expenditure of time for the production of these compounds the synthesis sequence was optimised by scaling up the reactions to the limit of the laboratory scale. Studies toward the establishment of cross coupling reactions with electron rich sulfoximines were carried out as an alternative approach for the optimisation of the auxiliary synthesis sequence, which gave rise to the development of new methods for the synthesis of electron rich diastereo- and enantiopure halogenmethylsulfoximines. With the cyclisation of the halogenmethylsulfoximines to [1,3λ6,4]-oxa-thiazin-3-oxides highly efficient approaches to the first representatives of a new class of diastereo- and enantiopure sulfoximine-containing S,O-acetales were found, which stand out due to their easier hydrolysability compared to common S,O-acetales. Therefore, a functionalising desulfuration under formation of an aldehyde function became feasible. The numerous structural and methodical advances which were realised in this work allow for the synthesis of hitherto inaccessible highly functionalised azabicycles. Thus considerable improvements of the method by M. Reggelin et. al. regarding the synthesis of nonpeptidic peptidomimetics were attained.English
Uncontrolled Keywords: pharmakologisch, pharmazeutische Forschung, NK1-Antagonisten, Azabicyclooctane, nichtpeptidischer Peptidmimetika, beta-Turnmimetika, Halogenmethylsulfoximine, Oxathiazinoxide, S,O-Acetale
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
pharmakologisch, pharmazeutische Forschung, NK1-Antagonisten, Azabicyclooctane, nichtpeptidischer Peptidmimetika, beta-Turnmimetika, Halogenmethylsulfoximine, Oxathiazinoxide, S,O-AcetaleGerman
pharmacologic, pharmaceutical research, NK1-antagonists, azabicyclooctanes, nonpeptidic peptidomimetics, beta-turn mimetics, halogenmethylsulfoximines, oxathiazinoxides, S,O-acetalesEnglish
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: Fachbereich Chemie
Date Deposited: 17 Oct 2008 09:22
Last Modified: 07 Dec 2012 11:53
Official URL: http://elib.tu-darmstadt.de/diss/000933
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-9338
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Kolmar, Prof.Dr. Harald
Advisors: Reggelin, Prof.Dr. Michael
Refereed: 7 January 2008
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/933
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