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Virtual insights on G protein inhibition and ion channel block – a computer-based study

Kaufmann, Desirée (2019):
Virtual insights on G protein inhibition and ion channel block – a computer-based study.
Darmstadt, Technische Universität,
[Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Virtual insights on G protein inhibition and ion channel block – a computer-based study
Language: English
Abstract:

The present work focuses on understanding the mechanisms of action of two pharmaceutically relevant inhibitor protein systems: the cyclic depsipeptides YM-254890 (YM) and FR900359 (FR) and their target protein, the alpha- (α) subunit of a heterotrimeric G protein as well as conotoxins, venoms obtainable from marine cone snails, which can act as blockers of voltage-gated ion channels.

Understanding the mechanism of how drugs or drug candidates are affecting their molecular target is of vital importance in order to develop a promising drug candidate into a valuable medicine. Nowadays, such understanding is mainly gained from computational studies, better known as molecular modelling approaches, which are an essential part of every drug development campaign. Using the example of said two distinct protein ligand systems, respectively consisting of a target protein and an appropriate binding molecule, we aimed at elucidating the intrinsic subtype specificity determinants inherent in interacting biological systems by employing up-to-date computational techniques.

Our explorations resulted in the successful generation of reliable data sets that are in accordance with to date published literature from laboratory experiments and might even be able to lay the foundation of learning or training data sets required for further computer-based investigations on similar systems.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf das Verständnis der Wirkmechanismen von zwei pharmazeutisch relevanten Inhibitor-Protein-Systemen: den zyklischen Depsipeptiden YM-254890 (YM) und FR900359 (FR) und deren Zielprotein, der alpha- (α) Untereinheit eines heterotrimeren G-Proteins sowie den Kegelschneckentoxinen (auch Conotoxine), Gifte, welche aus marinen Kegelschnecken gewonnen werden und als Blocker spannungsgesteuerter Ionenkanäle fungieren können. Das Verständnis des Mechanismus, wie Medikamente oder Medikamentenkandidaten auf ihr molekulares Ziel einwirken, ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung eines erfolgsversprechenden Medikamentenkandidaten zu einem nützlichen Medikament. Heutzutage wird dieses Verständnis hauptsächlich aus rechnergestützten Studien gewonnen, besser bekannt als molekulare Modellierungsansätze, die ein wesentlicher Bestandteil jeder Medikamentenentwicklungskampagne sind. Anhand der zwei betrachteten Beispiele von Protein-Ligand-Systemen, jeweils bestehend aus einem adressierten Zielprotein und einem entsprechenden Bindungsmolekül, wird die natürlich intrinsische Eigenschaft der Subtypspezifität, welcher biologische interagierende Systeme unterliegen, mit Hilfe moderner computerbasierter Technologien entschlüsselt. Unsere Untersuchungen führten zur erfolgreichen Generierung zuverlässiger Datensätze, die literarkonform zu bisher veröffentlichten Labordaten sind und möglicherweise sogar den Grundstein für Lernoder Trainingsdatensätze legen können, mit welchen weitere computergestützte Untersuchungen an ähnlichen Systemen wie sie hier betrachtet wurden möglich sind.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 000 Allgemeines, Informatik, Informationswissenschaft > 004 Informatik
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Department of Chemistry > Physical Chemistry
Date Deposited: 12 Nov 2019 12:59
Last Modified: 09 Jul 2020 02:47
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-91579
Referees: Tietze, Dr. Daniel and Buntkowsky, Prof. Dr. Gerd and Hausch, Prof. Dr. Felix and Fessner, Prof. Dr. Wolf-Dieter
Refereed: 1 July 2019
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/9157
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