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Synthesis and Biological Evaluation of β-Secretase Inhibitors, Proteasome Inhibitors and Losartan Active Metabolites

Umbreen, Sumaira :
Synthesis and Biological Evaluation of β-Secretase Inhibitors, Proteasome Inhibitors and Losartan Active Metabolites.
[Online-Edition]
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2007)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Synthesis and Biological Evaluation of β-Secretase Inhibitors, Proteasome Inhibitors and Losartan Active Metabolites
Language: English
Abstract:

Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia in the elderly, presenting itself clinically by progressive loss of memory and learning and its prevention is a major public health challenge. The key event in the progression of AD are the sequential cleavages of β-amyloid precursor protein (β-APP) by two proteolytic enzymes, beta-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE-1 or memapsin 2) and γ-secretase to produce Aβ40 and Aβ42 in the human brain. From the therapeutic point of view, BACE-1 appears to be a promising drug target, which stimulated the design and synthesis of BACE-1 inhibitors. The present work describes the design, synthesis and biological evaluation of non-peptidic, semi-peptidic and peptidic BACE-1 inhibitors. The norstatine based BACE-1 inhibitors were synthesized to study the structure-activity relationship (SAR) at the P2´ position. The synthetic approach utilized L-phenylalaninol and isophthalamide derivatives, provided both hydroxyl diastereomers in a 1:1 ratio, which were isolated and investigated separately. To enable lead optimization and facile variation at the P1 position, a new synthetic route was developed by employing an organocatalytic approach. As a consequence, a variety of norstatine derivatives was synthesized by a proline catalyzed α-amination reaction followed by a Passerini reaction. For an easy removal of catalyst, clean and straightforward separation of the product, an immobilized proline derived catalyst was synthesized and successfully employed. A series of compounds was designed and synthesized as potential BACE-1 inhibitors, as analogues of MG132, which is known to have a broad specificity to inhibit cysteine, serine and aspartyl proteases. Biological evaluation of these compounds for BACE-1 and 20S proteasome displayed moderate BACE-1 inhibition. However, they turned out to be potent 20S proteasome inhibitors and promising drug candidates. The most potent 20S proteasome inhibitor BSc2118 that has low toxicity and effective inhibition encouraged further evaluation and optimization of the lead compound. The combined treatment of BSc2118 and calpain-specific inhibitor was evaluated on human melanoma cisplatin-resistant (MeWocis1) cells and found to affect two different proteolytic pathways, which can enhance the proteasome inhibitor–mediated death of the tumor cells, especially of the cisplatin-resistant cells. An agonist of the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ) acts to improve behavioural performance in an animal model of AD. Atherosclerosis, coronary heart disease and hypertension are identified as other risk factors for AD. A subgroup of angiotensin receptor type 1 (AT1) receptor blockers has been identified as ligands for the PPAR-γ. Therefore, two active losartan metabolites i.e. EXP3174 and EXP3179 were synthesized and characterized for the PPAR-γ–activating properties in the present work. Moreover, it was investigated that EXP3179 inhibits collagen-dependent platelet activation via glycoprotein receptor-VI independent of AT1-receptor antagonism, which has a potential impact on atherothrombosis. Beside this, it was explored that AT1 blockade in astrocytes decreases hypoxia-induced cell damage and inflammation. AT1-R blockade could be of therapeutic benefit during neurodegenerative disorders accompanied by inflammation, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, stroke and multiple sclerosis due to its anti-inflammatory and vulnerability-reducing effect on astrocytes.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Morbus Alzheimer ist die Hauptursache für die Demenz älterer Menschen und äußert sich durch einen fortschreitenden Gedächtnis- und Lernverlust. Das Schlüsselereignis im Fortschreiten der AD ist die sequentielle Spaltung des β-Amyloid-Vorläuferproteins (β-APP) durch die beiden proteolytischen Enzyme BACE-1 (oder Memapsin 2) und γ-Sekretase, die so im menschlichen Gehirn Aβ40 und Aβ42 erzeugen. Aus therapeutischer Sicht ist BACE-1 ein vielversprechendes Target für das Design und die Synthese von spezifischen Inhibitoren. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese sowie die biologische Aktivitätsuntersuchung von peptidischen, halbpeptischen und nichtpeptidischen BACE-Inhibitoren. Die auf Norstatin basierenden BACE-1-Inhibitoren dienten zu Struktur-Aktivität-Untersuchungen der P2´-Position. Ausgehend von L-Phenylalaninol und Isophthalamidderivaten lieferte die Synthese beide Hydroxyldiastereomere im Verhältnis 1:1, die isoliert und getrennt untersucht wurden. Um eine Leitstrukturoptimierung und eine einfache Variation an der P1-Position zu ermöglichen, wurde eine neue Syntheseroute unter Verwendung organokatalytischer Methoden entwickelt. Folglich wurde eine Vielzahl an Norstatinderivaten über sequentielle Prolin-katalysierte α-Aminierung und anschließende Passerini-Reaktion dargestellt. Um die Aufarbeitung zu vereinfachen, wurde ein immobilisierter, von Prolin abgeleiteter Katalysator hergestellt und erfolgreich eingesetzt. Es wurde eine Verbindungsserie an potentiellen BACE-1-Inhibitoren synthetisiert, die strukturell auf dem potenten, jedoch nicht-spezifischen 20S-Proteasom-Inhibitor MG132 basieren. Die biologische Aktivitätsuntersuchung dieser Verbindungen zeigte eine moderate BACE-1-Hemmung; jedoch erwiesen sie sich als hochpotente und vielversprechende 20S-Proteasom-Inhibitoren. Der hochpotente Inhibitor BSc2118 mit geringer Toxizität und effektiver Proteasomhemmung initierte die weitere Evaluierung und Optimierung der Leitverbindung. Die kombinierte Behandlung mit BSc2118 und Calpain-spezifischen Inhibitoren wurde an MeWocis1-Zellen untersucht und es zeigte sich, dass zwei verschiedene proteolytische Kaskaden beeinflusst werden, die den durch Proteasom-Inhibitoren vermittelten Tumorzelltod, insbesondere den von Cisplatin-resistenten Zellen, erhöhen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass ein Agonist des nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ) das Verhalten in einem AD-Tiermodel verbessert. Arteriosklerose, Koronare Herzkrankheit und Bluthochdruck wurden als weitere Risikofaktoren bei AD identifiziert. Kürzlich wurde eine Untergruppe an Angiotensin-Rezeptor-Blockern vom Typ 1 (AT1) als Liganden für PPAR-γ identifiziert. Daher wurden zwei aktive Losartan-Metaboliten EXP3174 und EXP3179 synthetisiert und auf ihre PPAR-γ-aktivierenden Eigenschaften untersucht. Ferner wurde untersucht, ob EXP3179 eine kollagenabhängige, thrombozytenaktivierende Wirkung besitzt, welche über den Glycoprotein-Receptor-VI verläuft und somit unabhängig vom AT1-Rezeptor-Antagonismus ist. Diese Wirkung könnte sich positiv auf Athereothrombose auswirken. Weiterhin zeigte sich, dass die AT1-Blockierung in Astrozyten die Zellschäden durch Sauerstoffmangel und Entzündungen vermindert. Eine AT1-R-Blockierung könnte ein therapeutischer Nutzen bei neurodegenerativen Fehlfunktionen sein, die begleitend mit Entzündungen wie Alzheimer, Parkinson, Herzinfarkt sowie Multipler Sklerose auftreten. Dies kann durch die entzündungshemmende Wirkung der Astrozyten erklärt werden.German
Uncontrolled Keywords: Morbus Alzheimer, ?-Sekretaseinhibitoren, Proteasominhibitoren, Losartan-Aktivmetaboliten, Organokatalyse
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
Morbus Alzheimer, β-Sekretaseinhibitoren, Proteasominhibitoren, Losartan-Aktivmetaboliten, OrganokatalyseGerman
Alzheimer´s Disease, β-secretase inhibitors, Proteasome inhibitors, Losartan active metabolites, OrganocatalysisEnglish
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: Fachbereich Chemie
Date Deposited: 17 Oct 2008 09:22
Last Modified: 07 Dec 2012 11:53
Official URL: http://elib.tu-darmstadt.de/diss/000821
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-8215
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Kolmar, Prof. Dr. Harald and Plenio, Prof. Dr. Herbert and Dinse, Prof. Dr. Klaus-Peter
Advisors: Schmidt, Prof. Dr. Boris
Refereed: 7 May 2007
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/821
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