TU Darmstadt / ULB / TUprints

Pharmacological Augmentation of Heavy Ion Cancer Therapy

Reppingen, Norman (2018):
Pharmacological Augmentation of Heavy Ion Cancer Therapy.
Darmstadt, TUprints, Technische Universität, [Ph.D. Thesis]

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Pharmacological Augmentation of Heavy Ion Cancer Therapy
Language: English
Abstract:

Tremendous progress is currently achieved in treating cancer, including the fields of radiother- apy, immunotherapy and pharmacology. Mechanisms of therapy methods on the one hand and treatment resistance mechanisms are increasingly elaborated, allowing to design combined treatment approaches which address the tremendous therapeutic challenges still imposed by many cancerous diseases. This also applies to heavy ion cancer therapy, which is very effec- tive as a single modality treatment, but remains a localized treatment with unclear systemic effects. On the cellular level, changes of phenotype could render tumor cells more visible to the immune system, as part of the response to radiation and by pharmacological mechanisms. In this thesis, we are looking at phenotype changes of murine tumor cell lines CT26.WT, 4T1 following x-ray and carbon ion irradiation as well as specific inhibition of c-Met, MEK and Akt, in order to gain mechanistic insights. Three pharmacological agents are evaluated, which did already show beneficial immune modulatory effects: Chloroquine, CDDO-Me and XL-184 (cabozantinib). Therefore, it is hypothesized here that the immune stimulatory properties seen in different models by others could act synergistically, as the mechanism(s) of activity of each compound are different and therefore most likely non redundant. In combination with carbon ion irradiation and x-ray an increase in apoptotic cell death was found in apoptotic cells, while carbon ion irradiation alone did rather lead to a necrotic (annexin-V negative) cell death. In an in vivo model for metastatic breast cancer (4T1) it is shown that XL184 does vastly reduce tumor growth. Conclusively, also heavy ion cancer therapy could potentially draw benefit from the pharmacological approach presented in this thesis, as the cell death mechanism and therefore the immunogenicity are potentially different.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Im Bereich der Krebstherapie gibt es derzeit massive Fortschritte, einschließlich der Felder Strahlentherapie, Immunologie und Pharmakologie. Mechanismen der Therapiemethoden auf der einen Seite und Mechanismen der Therapieresistenz werden immer klarer, was es er- laubt Kombinationstherapien auf die immer noch immensen therapeutischen Herausforderun- gen zuzuschneiden. Dies betrifft auch die Schwerionentherapie, die lokal sehr effizient ist, deren systemische Wirkung aber noch weitgehend ungeklärt ist. Auf der zellulären Ebene können Änderungen im Phänotyp der Tumorzellen zu einer besseren Erkennbarkeit durch das Immunsystem führen - als Teil von Strahlenantworten and pharmakologischen Mecha- nismen. In dieser Arbeit betrachten wir Phänotyp-Änderungen auf den murinen Tumor- Zelllinien CT26.WT und 4T1 nach Bestrahlung mit Kohlenstoff - Ionen und Röntgenstrahlung sowie spezifischer Inhibierung von c-Met, um einen Einblick in zugrundeliegende Mechanis- men zu erhalten. Danach folgt eine Evaluierung von drei pharmakologischen Wirkstoffen, die förderliche immunmodulierende Effekte gezeigt haben: Chloroquin, CDDO-Me und XL-184 (Cabozantinib). Daher wird hier die Hypothese aufgebracht, daß die immunstimulierenden Eigenschaften, die jeweils in verschiedenen Modellen beschrieben wurden, in der Kombination synergistisch wirken, da die Wirkmechanismen der einzelnen Substanzen verschieden und da- her sehr wahrscheinlich nicht redundant sind. In der Kombination mit Kohlenstoffstrahlung und Röntgenstrahlung wurde hierdurch im CT26.WT Zellen ein verstärkter Trend zu apopto- tischem Zelltod festgestellt, während insbesondere Kohlenstoffstrahlung alleine eher zu einem nekrotischen (Annexin-V negativem) Zelltod führte. In einem in vivo Modell für metas- tatischen Brustkrebs (4T1) wurde gezeigt, dass XL184 das Tumorwachstum stark verringert. Zusammenfassend könnte die Schwerionentherapie von dem hier vorgestellten Kombination- sansatz profitieren, da die Zelltodmechanismen und damit die Immunogenität möglicherweise unterschiedlich sind.German
Place of Publication: Darmstadt
Publisher: TUprints
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 530 Physik
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin, Gesundheit
Divisions: 10 Department of Biology
Date Deposited: 21 Aug 2018 11:54
Last Modified: 21 Aug 2018 11:54
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-77133
Referees: Durante, Prof. Dr. Marco and Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Refereed: 6 September 2017
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/7713
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