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Impact of ionizing radiation on adipokine-induced inflammation in musculoskeletal diseases (MSD): Investigations in primary cells and MSD patients

Shreder, Kateryna :
Impact of ionizing radiation on adipokine-induced inflammation in musculoskeletal diseases (MSD): Investigations in primary cells and MSD patients.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2017)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Impact of ionizing radiation on adipokine-induced inflammation in musculoskeletal diseases (MSD): Investigations in primary cells and MSD patients
Language: English
Abstract:

Rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA) are the most common musculoskeletal diseases (MSD) that affect the joints. Both diseases are characterized by the destructive changes of articular cartilage and bone, accompanied by increasing disability and pain. Despite the differences in the development of RA and OA, the inflammation process plays a decisive role in both cases. The key players in RA are synovial fibroblasts, which gain an aggressive behaviour and pro-inflammatory phenotype in the course of disease. The production of different pro-inflammatory cytokines and matrix-degrading enzymes by synovial cells not only triggers the destruction of cartilage and activation of bone-resorbing osteoclasts, but also sustain the activation status of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF), contributing to the perpetuation of inflammation in arthritic joint. Besides cytokines, the adipokines, mostly produced by adipose tissue, are known to induce the expression of pro-inflammatory cytokines in RASF. Chronic inflammatory diseases are usually treated with anti-inflammatory drugs. Besides medications, an additional pain relief is achieved by the treatment of patients with low-dose ionizing radiation, either as local photon irradiation or whole-body exposure to radon in radon baths or galleries. The anti-inflammatory effects of radon are used in the therapy of MSD since many years; however, the underlying cellular and molecular mechanisms are widely unknown. Therefore, within the scope of this thesis, the effect of a serial radon-bath treatment on adipokine serum levels in MSD patients was investigated (RAD-ON01 study). In addition, it was examined whether X-ray radiation affects the ability of adipocytes to produce adipokines or influences the response of synovial fibroblasts to adipokines, leading to the attenuation of inflammation in arthritic joint. In the present work, a significant decrease of adipokine visfatin in the serum of MSD patients after serial radon-bath treatment is shown for the first time. Furthermore, the positive correlation between visfatin serum levels and pain duration as well as pain intensity was determined, indicating an attenuation of inflammation. In addition, results obtained in vitro demonstrated the ability of X-ray radiation to reduce adipokine-induced production of pro-inflammatory and matrix-degrading factors (IL-6, MCP-1, MMP-1) by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts, potentially inhibiting inflammation. Furthermore, the results of the present work showed that X-ray irradiation does not affect the differentiation process of adipocytes in vitro and their ability to produce adipokines, irrespective of the dose, indicating a radiation-resistant phenotype of adipose cells. In addition, the obtained results revealed that mature adipocytes are not the main source of adipokines in the arthritic joint. Taken together, the results obtained in vitro are consistent with those obtained in vivo, indicating that ionizing radiation may affect the inflammation process in joints of MSD patients. The findings of this work contribute to a better understanding of cellular and molecular mechanisms related to the low-dose radio- (LD-RT) and radon therapy.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Rheumatoide Arthritis (RA) und Osteoarthritis (OA) sind die häufigsten muskuloskelettalen Erkrankungen (MSD). Beide Krankheitsbilder sind gekennzeichnet durch destruktive Veränderungen des Gelenkknorpels und des Knochens. Dies geht einher mit Schmerzen und zunehmender Beeinträchtigung alltäglicher Bewegungen. Die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und matrixabbauenden Enzymen durch synoviale Zellen löst die Zerstörung von Knorpel und die Aktivierung von Osteoklasten aus. Außerdem wird der Aktivierungsstatus von RA synovialen Fibroblasten (RASF) unterstützt, was zur Aufrechterhaltung der Entzündung im arthritischen Gelenk führt. Neben Zytokinen sind ebenfalls Adipozyten-spezifische Proteine, Adipokine, dafür bekannt, die Expression von entzündungsfördernden Zytokinen in RASF zu induzieren. Für die Therapie von MSD werden in der Regel entzündungshemmende Medikamente eingesetzt. Eine zusätzliche Schmerzlinderung kann durch die Behandlung von Patienten mit niedrig dosierter Strahlung erreicht werden. Dabei wird entweder lokale Photonenbestrahlung oder eine Ganzkörperbestrahlung mit Radon, angewendet. Die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen der entzündungshemmenden Wirkung von Radon sind weitgehend unbekannt. In Rahmen dieser Arbeit wurde die Wirkung einer seriellen Radontherapie auf den Adipokin-Serumspiegel bei Patienten mit MSD (Patientenstudie RAD-ON01) untersucht. Darüber hinaus wurde untersucht, ob Röntgenstrahlung die Produktion von Adipokinen durch Adipozyten oder die Reaktion von synovialen Fibroblasten auf Adipokin-Behandlung beeinflusst, um zu verstehen, ob diese Mechanismen zur Entzündungsmilderung im arthritischen Gelenk führen können. Da die Zellen des Fettgewebes, Adipozyten, als Hauptproduzenten von Adipokinen beschrieben werden, wurde die Strahlungsantwort von humanen primären subkutanen Adipozyten in vitro untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde zum ersten Mal eine signifikante Abnahme von Visfatin im Serum von MSD-Patienten nach serieller Radonbadbehandlung gezeigt. Darüber hinaus wurde eine positive Korrelation zwischen Visfatin-Serumspiegel und Schmerzdauer sowie Schmerzintensität festgestellt, was auf eine Hemmung der Entzündungsprozesse hindeutet. Außerdem zeigten die in vitro erzielten Ergebnisse, dass Röntgenstrahlung die Adipokin-induzierte Produktion von entzündungsfördernden und matrixabbauenden Faktoren (IL-6, MCP-1, MMP-1) durch RASF reduzieren kann, was potenziell zur Entzündungshemmung führt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Röntgenstrahlung den Differenzierungsprozess von Adipozyten und die Adipokin-Produktion nicht beeinflusst, was auf einen relativ strahlenresistenten Phänotyp der Fettzellen hinweist. Darüber hinaus legen die in vitro Ergebnisse nahe, dass die reifen Adipozyten nicht die Hauptproduzenten von Adipokinen im arthritischen Gelenk sind. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die in vitro erzielten Ergebnisse mit den in vivo Untersuchungen in Patienten übereinstimmen. Dies weist darauf hin, dass ionisierende Strahlung den Entzündungsprozess in den Gelenken von MSD-Patienten beeinflussen kann. Die Erkenntnisse dieser Arbeit tragen zu einem besseren Verständnis von zellulären und molekularen Mechanismen im Zusammenhang mit der niedrig dosierten Strahlen- und Radontherapie bei.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 10 Department of Biology
10 Department of Biology > Radiation Biology and DNA Repair
Date Deposited: 08 Sep 2017 09:31
Last Modified: 08 Sep 2017 09:31
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-67694
Referees: Durante, Prof. Dr. Marco and Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Refereed: 6 June 2017
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/6769
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