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On Evolution, Structure and Dynamics in Potassium Channels

Keul, Frank :
On Evolution, Structure and Dynamics in Potassium Channels.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2018)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: On Evolution, Structure and Dynamics in Potassium Channels
Language: English
Abstract:

Ion channels play fundamental roles in living organisms ranging from propagation of action potentials to chemotaxis. While the sequences of ion channels can differ greatly, their function and their structure share great similarities. Structurally, the here investigated channels follow a basic, structural composition with inner and outer helices entrenching a pore helix and an selectivity filter. These homotetrameric structures form water filled pores through which ions can pass upon opening of the channel. To investigate structure-function correlates within this broad group of proteins we derive in this thesis novel approaches to capture evolutionary substitution behaviors, investigate co-evolutionary complexity and analyze structural relations. The first chapter captures an overview of stand-alone scientific contributions with a brief introduction to their methodological aspects as well as their results. Within the following chapters of this thesis we will integrate and expand parts of these publications to further the understanding in interdependencies within ion channels. The second chapter revolves around a novel type of substitution matrices derived from Pfam alignments of channel proteins. Using the novel PFASUM algorithm (Keul et al., 2017) we generate family-specific substitution matrices and show their improved performance in comparison to BLOSUM matrices for channel protein sequences. We find that these novel PFASUM matrices cluster amino acids with diverse physico-chemical properties stronger than their BLOSUM counterparts which in turn leads to improved alignments. In the third chapter of this work we aim at capturing amino acid sequence inherent information from two major channel protein families through information theoretical methods. Here, we devise the measure of co-evolutionary complexity DeltaCMI which measures the deviation of observed evolutionary mechanics from a reference model. When applied to potassium channel sequences we find large differences in complexity of the evolutionary mechanism within the outer helix between channels with two transmembrane domains and six. We attribute the substantially different evolutionary behavior of six transmembrane domain channels to the interaction between the so called voltage sensing domain and outer transmembrane helix. In the last chapter we use coarse-grained elastic network models to compare protein dynamics between open and closed channel structures through analyzing changes in the free energy of the fold. Furthermore, we investigate relationships between the regions within channel pore of differently sized channels from numerous organisms by examining the influence of perturbations between the regions. Hereby, we focus on changes in free energy in a subspace of the molecular Hamiltonian when subjected to perturbation while still considering the entirety of all interactions within the Hamiltonian. This allows us the comparison of perturbation thought experiments on differently sized, but similarly organized structures. Through this we are able show that the selectivity filter of ion channels is decoupled from the all other pore forming segments. Furthermore, we find that – in the context of elastic network models – fold dynamics within the analyzed subspace of the Hamiltonian are independent of sequence information.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Ionenkanäle sind beteiligt an essentiellen Abläufen in lebenden Organismen von der Weitergabe von Aktionspotentialen bis hin zu chemotaktisch induzierten Bewegungen. Während die Aminosäuresequenzen von Ionenkanälen sich stark voneinander unterscheiden kann, besitzen Kanäle sehr große Ähnlichkeiten auf Struktur- und Funktionsebene. Strukturell folgen die in dieser Arbeit untersuchten Kanäle einem grundlegenden Muster in welchem innere und äußere transmembranhelikale Bereiche eine Porenhelix und ein Selektivitätsfilter einrahmen. Die homo-tetrameren Strukturen besitzen eine wassergefüllte Pore, durch die Ionen beim Öffnen des Kanals hindurchtreten können. Um Struktur- Funktions Korrelate innerhalb dieser breiten Gruppe von Proteinen zu untersuchen, leiten wir in dieser Arbeit neue Ansätze her, um die co-evolutionäre Komplexität, evolutionäres Substitutionsverhalten und strukturelle Beziehungen zu untersuchen. Das erste Kapitel gibt einen Überblick über eigenständige wissenschaftliche Beiträge mit einer kurzen Einführung in deren methodischen Aspekte und Ergebnisse. In den folgenden Kapiteln dieser Arbeit integrieren und erweitern wir Teile dieser Publikationen, um das Verständnis der Zusammenhänge innerhalb der Ionenkanäle zu vergrößern. Das zweite Kapitel dreht sich um eine neue Arten von Substitutionsmatrizen, welche auf Pfam- Alignmenten von Kanalproteinen basieren. Mit dem neuen PFASUM-Algorithmus (Keul et al., 2017) erzeugen wir hier familienspezifische Substitutionsmatrizen und zeigen deren verbesserte Alignment- Qualtitäten für Kanalproteinsequenzen im Vergleich zu BLOSUM-Matrizen. Wir finden hier, dass diese neuartigen PFASUM-Matrizen Aminosäuren mit verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften stärker als ihre BLOSUM-Pendants zusammenfassen, welche wiederrum zu verbesserten alignments führt. Das dritte Kapitel dieser Arbeit befasst sich mit der Erfassung von inhärenten Informationen aus Aminosäuresequenzen zwei großer Kanal-Protein-Familien durch informationstheoretische Methoden. Hier wird das Maß der co-evolutionären Komplexität DeltaCMI hergeleitet, welches die Abweichung der beobachteten evolutionären Mechanismen von einem Referenzmodell misst. Bei Anwendung auf Kaliumkanalsequenzen finden wir große Unterschiede in der Komplexität des Evolutionsmechanismen innerhalb der äußeren Helix beim Vergleich von TM2- und TM6-Kanalproteinen. Wir führen dieses wesentlich unterschiedliche, evolutionäre Verhalten von TM6-Kanälen auf deren Wechselwirkung zwischen der sogenannten voltage sensing domain und der äußeren Transmembranhelix zurück. Im letzten Kapitel verwenden wir elastische Netzwerkmodelle (ENM), um die Proteindynamik zwischen offenen und geschlossenen Kanalstrukturen zu analysieren, in dem wir Änderungen Faltung durch Unterschiede in deren freien Energie messen. Darüber hinaus untersuchen wir die Beziehungen zwischen den einzelnen Regionen innerhalb der Poren von Kanälen. Hier untersuchen wir den Einfluss von Störungen zwischen den Regionen in unterschiedlich großen Kanälen. Dabei konzentrieren wir uns auf Änderungen der freien Energie in einem Unterraum der ENM Hesse-Matrix, wenn dieser einer Störung ausgesetzt wird, aber die Gesamtheit aller Wechselwirkungen immer noch Berücksichtigung findet. Dies erlaubt uns den Vergleich von Störungsexperimente in unterschiedlich großen, aber strukturell ähnlich organisierten Kanälen. hierdurch können wir zeigen, dass der Selektivitätsfilter von Ionenkanälen von allen anderen porenbildenden Segmenten entkoppelt ist. Weiterhin finden wir, dass im Rahmen von der elastischen Netzwerkmodelle die Faltungsdynamik im analysierten Teilraum des molekularen Hamiltonischen Mechanik unabhängig von Sequenzinformation ist.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 10 Department of Biology > Computational Biology and Simulation
Date Deposited: 13 Jun 2018 10:09
Last Modified: 13 Jun 2018 10:09
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-66817
Referees: Hamacher, Prof. Dr. Kay and Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Refereed: 12 June 2017
URI: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/6681
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