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The role of the human glycine receptor transmembrane domains for the function, assembly and allosteric modulation by the general anesthetic propofol and closely related derivates

Kilb, Michael :
The role of the human glycine receptor transmembrane domains for the function, assembly and allosteric modulation by the general anesthetic propofol and closely related derivates.
Technische Universität Darmstadt, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2016)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: The role of the human glycine receptor transmembrane domains for the function, assembly and allosteric modulation by the general anesthetic propofol and closely related derivates
Language: English
Abstract:

Glycine receptors (GlyRs) are pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs) that mediate fast synaptic transmission. A GlyR subunit comprised of a large N-terminal extracellular domain (ECD), four transmembranedomains (TMD1–4), a long intracellular loop (IL) connecting M3 and M4, and a short extracellular C-terminus. At the first glance, one would suppose that the primary task of the TMDs is to anchor the protein in the cell membrane. However, TMDs are more than just anchors: They build in their entirety the central located ion conducting channel and mutations of TMD amino acids can result in massive functional disorders. Moreover, previously published data indicate that structural rearrangements between the TMDs exist, which are key processes for the opening and closing of the channel. Therefore, it is of great interest to increase the knowledge about the TMDs functions because a decreased GlyR activity is evident in chronic inflammatory and neuropathic pain as well as in the hyperekplexia disease. In this study we characterized the role of the GlyR TMDs for the assembly, function and allosteric modulation by the general anesthetic propofol (pro) and derivates. We found that the TMDs are important determinants for the assembly and function of both the α1 Gly- and the 5-HT3A receptor. We also characterized the role of the TMDs for the allosteric modulation of the GlyR function by the general anesthetic propofol (pro) and derivates.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Glycinrezeptoren (GlyRs) sind pentamere ligandengesteuerte Ionenkanäle (pLGICs), die eine schnelle synaptische Übertragung vermitteln. Eine GlyR Untereinheit besteht aus einer großen N-terminalen extrazellulären Domäne (ECD), vier Transmembrandomänen (TMD1-4), einer langen intrazellulären Schleife (IL), welche die M3 mit der M4 verbindet, sowie einem kurzen extrazellulären C-Terminus. Auf den ersten Blick scheint es, als sei die primäre Aufgabe der TMDs die Verankerung des Proteins in der Zellmembran. Allerdings verfügen die TMDs über mehr als nur ihre Ankerfunktion: Sie bilden in ihrer Gesamtheit den zentral gelegenen ionenleitenden Kanal und Mutationen von TMD-Aminosäuren können zu massiven Funktionsstörungen führen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass strukturelle Veränderungen der TMDs das Öffnen und schließen des Kanals bewirken. Daher ist es von großem Interesse, das Wissen über die Funktionen der TMDs zu erweitern, weil eine verringerte Aktivität der GlyRs bei chronisch verlaufenden Entzündungen, neuropathischen Schmerzen sowie in der Hyperekplexie Erkrankung eine maßgebliche Rolle spielen. Diese Studie charakterisiert die Rolle der GlyR TMDs für die Assemblierung, Funktion und allosterische Modulation des GlyRs durch das Anästhetikum Propofol (pro) und Derivate.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 10 Department of Biology
Date Deposited: 10 Oct 2016 07:07
Last Modified: 10 Oct 2016 07:07
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-57016
Referees: Laube, Prof. Dr. Bodo and Galuske, Prof. Dr. Ralf
Refereed: 12 September 2016
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/5701
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