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Modeling of time-dose-LET effects in the cellular response to radiation

Herr, Lisa :
Modeling of time-dose-LET effects in the cellular response to radiation.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2015)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Modeling of time-dose-LET effects in the cellular response to radiation
Language: English
Abstract:

This work is dedicated to the elucidation of time-dose- and if applicable linear energy transfer (LET) effects in the cellular response to ion or photon radiation. In particular, the common concept of the Local Effect Model (LEM) and the Giant Loop Binary Lesion (GLOBLE) model, which explains cell survival probabilities on the hand of clustering of double-strand breaks (DSB) in micrometer-sized sub-structural units of the DNA, was investigated with regard to temporal aspects. In previous studies with the LEM and GLOBLE model, it has been demonstrated that the definition of two lesion classes, characterized by single or multiple DSB in a DNA giant loop, with two repair fidelities is adequate to comprehensively describe the dose dependence of the cellular response to instantaneous photon irradiation or ion irradiation with varying LET. Furthermore, with the GLOBLE model for photon radiation, it has been shown that the assignment of two repair time scales to the two lesion classes allows to adequately reproduce time-dose effects after photon irradiation with an arbitrary constant dose-rate. In this work, the results of four projects that strengthen the mechanistic consistency and the practical applicability of the LEM and GLOBLE model will be presented. First, it was found that the GLOBLE model is applicable to describe time-dose effects in the cellular response to two split photon doses and in the occurrence of deterministic radiation effects. Second, in a comparison of ten models for the temporal course of DSB rejoining, it was revealed that a bi-exponential approach, as suggested by the LEM and GLOBLE model, finds a relatively large support by 61 experimental data sets. Third, in a comparison of four kinetic photon cell survival models that was based on fits to 13 dose-rate experiments, it was shown that the GLOBLE model performs well with respect to e.g. accuracy, parsimony, reliability and other factors that characterize a good approach. Last but not least, the dynamic concept of two time scales of cellular repair was introduced in the LEM. The consistency of predictions with this new kinetic model for ion radiation effects was verified and an agreement with experimental data was detected. In summary, the theoretical evidence that the time-dose-LET-dependence of the cellular response to radiation is explicable with radiation-characteristic damage distribution patterns on micrometer-scale was affirmed.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Diese Arbeit ist der Aufklärung des Einflusses gewidmet, den die Zeit, die Dosis und gegebenenfalls der lineare Energietransfer (LET) auf die zelluläre Reaktion auf Photonenoder Ionen-Bestrahlung haben. Insbesondere wurde das gemeinsame Konzept des Giant Loop Binary Lesion (GLOBLE) Modells und des Local Effect Models (LEM), welches ZellÜberlebenswahrscheinlichkeiten mit einer Anhäufung von DNA Doppelstrangbrüchen (DSB) in Mikrometer-Strukturen der DNA erklärt, hinsichtlich zeitlicher Aspekte untersucht. In vorhergehenden Studien wurde mit dem LEM und GLOBLE Modell bereits demonstriert, dass die Definition von zwei Schadenskategorien, die sich durch einzelne oder gehäufte DSB in einem DNA "giant loop" auszeichnen, und von zwei zugehörigen Reparatur-Zuverlässigkeiten geeignet ist, um die Dosisabhängigkeit in der zellulären Reaktion auf instantane Photonen- und Ionen- Bestrahlung mit variablem LET übergreifend zu beschrieben. Zudem wurde mit dem GLOBLE Modell für Photonen-Bestrahlung gezeigt, dass die Zuordnung von zwei Reparatur-Zeitskalen zu den zwei Schadenskategorien es ermöglicht, Zeit-Dosis-Effekte in der zellulären Reaktion auf Photonen-Bestrahlung mit beliebiger konstanter Dosisrate angemessen zu reproduzieren. In dieser Arbeit werden vier Projekte präsentiert werden, die die mechanistische Konsistenz und die praktische Anwendbarkeit des LEM und GLOBLE Modells bestärken. Erstens wurde festgestellt, dass das GLOBLE Modell für die Beschreibung von Zeit-Dosis Effekten anwendbar ist, die in der zellulären Reaktion auf zwei geteilte Dosen oder im Auftreten von deterministischen Strahlungseffekten beobachtbar sind. Zweitens wurde in einem Vergleich von zehn Modellen für DSB Reparatur festgestellt, dass ein bi-exponentieller Ansatz, wie ihn das LEM und GLOBLE Modell verfolgen, von 61 experimentellen Datensätzen relativ stark unterstützt wird. Drittens wurde in einem Vergleich von vier kinetischen Photonen-Zellüberlebensmodellen, die an 13 Dosisraten-Experimente angepasst wurden, gezeigt, dass das GLOBLE Modell seine Aufgabe hinsichtlich Kriterien wie Akkuratheit, Sparsamkeit mit freien Parametern und Zuverlässigkeit gut erfüllt. Zu guter Letzt wurde wurde das dynamische Konzept von zwei Reparatur-Zeitskalen für die zwei Schadensklassen auf das LEM übertragen. Die Konsistenz von Vorhersagen dieses neuen kinetischen Modells für Ionen-Bestrahlungs-Effekte wurde verifiziert und eine Übereinstimmung mit experimentellen Messungen festgestellt. Zusammenfassend wurde die theoretische Beweislage, dass Zeit-Dosis-LET-Effekte in der zellulären Reaktion auf Bestrahlung mit strahlungs-charakteristischen Schadensverteilungen auf Mikrometer-Ebene erklärt werden können, bekräftigt.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 530 Physik
Divisions: 05 Department of Physics > Institute for condensed matter physics > Bio Physics
Date Deposited: 11 Aug 2015 12:19
Last Modified: 11 Aug 2015 12:23
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-49240
Referees: Durante, Prof Marco and Drossel, Prof Barbara
Refereed: 20 July 2015
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/4924
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