TU Darmstadt / ULB / tuprints

Computergestützte Strukturbestimmung biochemischer Komplexe durch einen Fuzzy Logic-basierten Algorithmus

Exner, Thomas Eckart :
Computergestützte Strukturbestimmung biochemischer Komplexe durch einen Fuzzy Logic-basierten Algorithmus.
[Online-Edition]
TU Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2000)

[img]
Preview
PDF
dissertation.pdf
Available under Simple publication rights for ULB.

Download (1112Kb) | Preview
Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Computergestützte Strukturbestimmung biochemischer Komplexe durch einen Fuzzy Logic-basierten Algorithmus
Language: German
Abstract:

Die spezifische Erkennung zweier Moleküle und die anschließende Ausbildung eines Komplexes spielen eine Schlüsselrolle in vielen biochemischen Prozessen. Die mathematische Behandlung der molekularen Erkennung in biochemischen Komplexen kann deswegen einen großen Beitrag in Untersuchungen der katalytischen Wirkung von Enzymen und der Entwicklung neuer Wirkstoffe (de novo-Design) liefern. Daher wurde in der Literatur eine Vielzahl von Algorithmen zur Bestimmung der Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen (Docking-Algorithmen) vorgestellt. Viele dieser Algorithmen setzen voraus, daß die Bindungsstelle des Rezeptors, das aktive Zentrum, bekannt ist. Die Liganden werden bei diesen Ansätzen dann möglichst optimal in dieses aktive Zentrum eingepaßt. Ist das aktive Zentrum jedoch nicht bekannt, sind diese Algorithmen wegen der großen Anzahl zu berücksichtigenden Freiheitsgrade sehr rechenzeitaufwendig. In der hier vorgestellten Arbeit wird deswegen ein Docking-Algorithmus entwickelt, der ausgehend von den dreidimensionalen Strukturdaten biochemischer Komplexpartner das aktive Zentrum eines Rezeptors identifiziert und Vorschläge für mögliche Bindungsmodi eines Liganden in diesem aktive Zentrum macht. Dazu wird versucht, die menschliche Fähigkeit der Formerkennung und Problemoptimierung in mathematischen Algorithmen abzubilden. Die Grundlage dazu bildet die von Zadeh vorgestellte Fuzzy Set Theory, die eine Beschreibung verbaler Begriffe in mathematisch zugänglicher Form, den linguistischen Variablen, ermöglicht. Der Algorithmus beruht auf dem Modell einer molekularen Oberfläche. Jeder Punkt dieser Oberfläche wird durch die topographischen Eigenschaften, das elektrostatische Potential, die Lipophilie und die Fähigkeit, Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden, charakterisiert. Anhand dieser Eigenschaften können die Oberflächen mit Hilfe der Fuzzy Set Theory miteinander verglichen werden und so komplementäre Oberflächenbereiche identifiziert werden. Diese werden dann mit dem Geometric Hashing-Algorithmus von Schwartz und Sharir aufeinander projiziert und somit mögliche Komplexstrukturen bestimmt. Der Algorithmus wurde an 35 biochemischen Komplexen aus der Protein Data Bank getestet. Für alle diese Komplexe konnte eine Komplexstruktur ermittelt werden, die nach einer Energieoptimierung mit einer einfachen Zielfunktion nur einen rms-Abstand (root mean squares deviation) von maximal 2.5 Å zur kristallographischen Struktur aufweist.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
The specific recognition of molecules plays a key role in the biological activity of chemical catalysts and supramolecular chemistry. Biochemical specificity, for example, relies on the selective binding of molecules to a given protein in a well-defined orientation. In recent years, considerable effort has been devoted to surmount the computational barrier, i.e. the design of computational procedures for the prediction of stable structures of protein-ligand complexes (molecular docking). Most of these algorithms use a starting structure, where the ligand is close to the active site of the protein. This is, however, only possible when the receptor site and/or the structure of the ligand is known. Predictions of the complex structures with no such information are very time consuming because of the large number of freedoms, which have to be taken into account. Therefore, the aim of the present work is to search for first guesses for complex structures of two biomolecules without any information on the possible binding sites. It is shown, that the fuzzy set theory introduced by Zadeh can be used to find these initial guesses. With the fuzzy representation of the molecules the human ability of pattern recognition can be implemented as an mathematical algorithm and the flexibility of the molecules can be taken into account. Using molecular properties, e.g. the topographical properties of the solvent accessible surface, the electrostatic potential and the lipophilicity, the ligand is compared with the receptor by a fuzzy complementarity measure. In this way, complementary regions of the molecules are identified and possible complex structures are generated using these complementary regions and the geometric hashing algorithm of Schwartz and Sharir. The procedure was applied on 35 biochemical complexes taken from the protein data bank. For all these complexes a structure was generated, which could be optimized to the cristallographic structure within 2.5 Å root mean squares deviation with a simple energy function.English
Uncontrolled Keywords: Proteinkomplexe
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
ProteinkomplexeGerman
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: Fachbereich Chemie
Date Deposited: 17 Oct 2008 09:20
Last Modified: 07 Dec 2012 11:46
Official URL: http://elib.tu-darmstadt.de/diss/000049
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-495
License: Simple publication rights for ULB
Referees: Brickmann, Prof. Dr. Jürgen and Kerber, Prof. Dr. Adalbert and Martin, Prof. Dr. Manfred
Advisors: Brickmann, Prof. Dr. Jürgen
Refereed: 17 April 2000
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/49
Export:

Actions (login required)

View Item View Item