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Die Bedeutung des Sphingolipidstoffwechsels für die Generierung von inflammatorischen und fibrotischen Mediatoren in renalen Mesangiumzellen

Völzke, Anja :
Die Bedeutung des Sphingolipidstoffwechsels für die Generierung von inflammatorischen und fibrotischen Mediatoren in renalen Mesangiumzellen.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2013)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Die Bedeutung des Sphingolipidstoffwechsels für die Generierung von inflammatorischen und fibrotischen Mediatoren in renalen Mesangiumzellen
Language: German
Abstract:

Sphingolipide wie Ceramid, Sphingosin und Sphingosin-1-Phosphat (S1P) werden in jüngster Zeit neben ihrer Funktion als reine Membranbestandteile zunehmend als bioaktive Signalmoleküle verstanden. Im Fokus der derzeitigen Forschung steht S1P, da es vielfältige physiologische und pathophysiologische Prozesse wie die Organisation des Zytoskelettes, die Regulation des Ca2+-Haushaltes sowie Proliferation, Migration und Apoptose reguliert (Meyer zu Heringdorf et al., 2007; Rivera et al., 2008). Zudem wird eine Beeinflussung der Sphingolipid-metabolisierenden Enzyme sowie eine daraus resultierende Verschiebung des S1P-Metabolismus mit einer Vielzahl verschiedener Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Krebs, Arteriosklerose, Asthma oder Diabetes (Takabe et al., 2008; Pyne et al., 2010). Im Rahmen dieser Arbeit sollten daher verschiedene intra- und extrazelluläre Wirkmechanismen von S1P auf den Sphingolipid- und Eicosanoidmetabolismus in Mesangiumzellen untersucht werden um wertvolle und neue Erkenntnisse für die zukünftige Behandlung von fibrotischen und entzündlichen Nierenerkrankungen zu erhalten. Ein Schlüsselfaktor von Fibroseprozessen ist der Wachstumsfaktor transforming growth factor-β (TGF-β), der die Expression des pro-fibrotischen Bindegewebswachstumsfaktors connective tissue growth factor (CTGF) induzieren kann (Ren et al., 2009). Aus diesem Grund zählen CTGF und TGF-β zu attraktiven therapeutischen Ansatzpunkten bei der Behandlung von fibrotischen Erkrankungen (Boor et al., 2007). Allerdings können Thiazolidindione (TZDs) wie Troglitazon (TRO) oder Rosiglitazon (RSG) seit einiger Zeit neben ihrem Einsatz als antidiabetische Medikamente auch als potentielle Therapeutika zur Behandlung von chronischen, sowohl diabetisch als auch nicht-diabetisch induzierten Nierenerkrankungen und fibrotischen Prozessen zunehmend in Betracht gezogen werden (Lefebvre et al., 2006). Aus diesem Grund wurde in einem ersten Teilprojekt dieser Arbeit der Einfluss von TZDs als Agonisten von Peroxisome proliferator activated receptor  (PPARγ) auf den intrazellulären Sphingolipidstoffwechsel und die Rolle von intrazellulär generiertem S1P für die Synthese von pro-fibrotischem CTGF untersucht um weitere Erklärungsansätze für die bekannten reno-protektiven Effekte von TZDs zu erhalten. Zudem wurde im Hinblick auf die Entstehung von Nierenerkrankungen der durch die PPARγ-Agonisten TRO und RSG aktivierte S1P-Rezeptorsubtyp in Rattenmesangiumzellen analysiert. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die funktionelle Rolle von extra- und intrazellulärem S1P auf die Expression und Aktivität der pro-inflammatorischen Cyclooxygenase-2 (COX-2) und die daran beteiligten Signalwege in renalen Mesangiumzellen untersucht.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Sphingolipids such as ceramide, sphingosine and sphingosine-1-phosphate (S1P) are increasingly understood as bioactive signaling molecules in recent times next to its function as structural components of cell membranes. Attention has been given to the sphingolipid S1P as a critical regulator of many physiological and pathophysiological processes including organization of the cytoskeleton, calcium homeostasis, proliferation, migration and apoptosis (Meyer zu Heringdorf et al., 2007; Rivera et al., 2008). Furthermore dysregulation of the relative levels of bioactive Sphingolipid metabolites such as S1P may result in a variety of diseases including cancer, atherosclerosis, asthma or diabetes (Takabe et al., 2008; Pyne et al., 2010). Therefore various intra-and extracellular modes of action of S1P of the sphingolipid-and eicosanoid metabolism in mesangial cells were investigated in this work in order to obtain new insights for future treatments of fibrotic and inflammatory kidney diseases. A key factor of fibrosis is the transforming growth factor-β (TGF-β), which can induce the expression of the pro-fibrotic connective tissue growth factor (CTGF) (Ren et al., 2009). Because of their major role in progressive fibrosis, TGF-β as well as CTGF are attractive therapeutic targets for a pharmacological intervention (Boor et al., 2007). Most interestingly, it became more and more clear that thiazolidinediones (TZDs) are not only able to ameliorate glomerulosclerosis and kidney dysfunctions in diabetic nephropathy but also exert beneficial actions in nondiabetic chronic kidney diseases (Wu et al., 2009), in which fibrosis is one of the common endpoints of disease progression. Therefore the first part of this work is focused whether there are additional modes of action for the anti-fibrotic capacity of TZDs as agonists of the peroxisome proliferator activated receptor  (PPARγ) possibly linking TZDs action and S1P generation. Furthermore I investigated whether PPARγ agonists (TZDs) have an impact on the expression of S1P receptors in renal mesangial cells. The second part of this work contains the functional role of extra-and intracellular S1P on the expression and activity of the pro-inflammatory cyclooxygenase-2 (COX-2). I further evaluated the S1P dependent signaling mechanism which is responsible for enhanced COX-2 expression and prostaglandin E2 (PGE2) formation in rat mesangial cells. English
Place of Publication: Darmstadt
Uncontrolled Keywords: Sphingosin-1-Phosphat; Thiazolidindione; Sphingosinkinase-1; connective tissue growth factor; Mesangiumzellen; Cyclooxygenase-2; Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin, Gesundheit
Divisions: 10 Department of Biology
Date Deposited: 01 Oct 2013 06:42
Last Modified: 01 Oct 2013 06:42
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-35184
Referees: Süß, Prof. Dr. Beatrix and Warzecha, Prof. Dr. Heribert and Pfeilschifter, Prof. Dr. M. Josef and Simon, Prof. Dr. Jörg and Steinhilber, Prof. Dr. Dieter
Refereed: 8 July 2013
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/3518
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