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Glykogen Synthase Kinase-3-Inhibitoren: Design, Synthese und Optimierung sowie die Evaluation in Modellen der Alzheimer-Krankheit

Kramer, Thomas :
Glykogen Synthase Kinase-3-Inhibitoren: Design, Synthese und Optimierung sowie die Evaluation in Modellen der Alzheimer-Krankheit.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2013)

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Dissertation mit dem Titel: Glykogen Synthase Kinase-3-Inhibitoren: Design, Synthese und Optimierung sowie die Evaluation in Modellen der Alzheimer-Krankheit - Text (pdf)
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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Glykogen Synthase Kinase-3-Inhibitoren: Design, Synthese und Optimierung sowie die Evaluation in Modellen der Alzheimer-Krankheit
Language: German
Abstract:

Laut der Welt Gesundheitsorganisation (WHO) sind ca. 18 Millionen Menschen an der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer´s disease, AD) erkrankt. Die USA, Frankreich, Deutschland sowie eine Vielzahl weiterer Länder haben umfangreiche Programme initiiert, um potentielle Risikofaktoren zu identifizieren, die Behandlungsbedingungen zu verbessern und die Grundlagenforschung, mit dem Ziel den Ausbruch einer AD zu verschieben oder gar zu verhindern, weiter voran zu treiben. Die Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist beteiligt an einer Vielzahl zellulärer Prozesse und wurde mit der Pathogenese mehrerer Krankheiten in Verbindung gebracht. Dazu gehören unter anderem Diabetes Mellitus, Krebs und die AD. Die Inhibition von GSK-3 gilt als Forschungsfeld zur Behandlung der AD, da diese zu neuroprotektiven Effekten führt und die beta-Amyloid Produktion sowie die Tau-Hyperphos-phorylierung, beides sind pathologische Hauptmerkmale der AD, reduziert. Es wurden bereits verschiedenste Klassen kleiner, molekularer GSK-3-Inhibitoren publiziert und patentiert. Im Zuge meiner Arbeit fasste ich zunächst alle bis dato bekannten small molecules, die mit GSK-3 in Verbindung gebracht wurden, zusammen und erarbeitete daraus ein Interaktions-schema von Inhibitoren mit der katalytisch aktiven Tasche von GSK-3. Dies verwendete ich, um potentiell neue Inhibitoren zu synthetisieren. Als erstes ging es darum das aufgestellte Schema mittels einfach und schnell synthetisierbarer Harnstoffderivate empirisch zu verifizieren. Dabei gelang es mitunter Benzothiazolyl- und Pyridylharnstoffe zu synthe-tisieren, die eine bis zu 3-fach gesteigerte Aktivität gegenüber dem Referenzinhibitor AR-A014418 erzielten. Darauffolgend sollte das Harnstoffgrundgerüst ersetzt werden. Dazu wurden unterschiedlichste Heterozyklen, wie beispielsweise Imidazopyridinamine, synthe-tisiert. Schlussendlich waren die synthetisierten Oxadiazolderivate die aktivsten GSK-3-Inhibitoren. Sie inhibierten GSK-3 bis in den einstelligen nanomolaren Bereich und zeigten eine sehr gute Selektivität gegenüber weiterer Kinasen. Im Zuge der Selektivitäts-untersuchungen konnte zudem ein durch die Applikation von Oxadiazolderivaten hervorgerufener, signifikanter Unterschied in der Inhibition der beiden GSK-3-Isomere, GSK-3alpha und GSK-3beta, beobachtet werden. In einem wildtyp Zebrafisch Embryo Assay ergaben sich nach Applikation mit Oxadiazolderivaten GSK-3 spezifische Phänotypen und darüber hinaus konnte eine reduzierte Tau-Phosphorylierung von Tau.P301L (exprimiert in SH-SY5Y Neuroblastom-zellen) beobachtet werden. Überdies war es mir möglich -Sekretase-Inhibitoren so synthetisch zu modifizieren, dass deren inhibitorische Aktivität gegenüber der gamma-Sekretase abnahm und gegenüber der mit der akuten myeloischen Leukämie (AML) in Verbindung gebrachten Kinase FMS-like tyrosine Kinase-3 (FLT-3) signifikant zunahm. Zudem fasste ich alle aktuell publizierten small molecule Kinaseinhibitoren, deren Aktivität gegenüber leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) getestet wurde, zusammen. Die LRRK2 wird nicht mit der AD, sondern mit der Parkinson-Krankheit (Parkinson´s disease, PD) in Verbindung gebracht.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
The world health organization (WHO) estimated that 18 million people are struck by Alzheimer’s disease (AD). The USA, France, Germany, and other countries launched major programmes targeting the identification of risk factors, the improvement of caretaking, and fundamental research aiming to postpone the onset of AD. The glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) is implicated in multiple cellular processes and has been linked to the pathogenesis of several diseases including diabetes mellitus, cancer, and AD. Inhibition of GSK-3 leads to neuroprotective effects, decreased beta-amyloid production, and a reduction in tau hyperphosphorylation, which are all associated with AD. Various classes of small molecule GSK-3 inhibitors have been published in patents and original publications. During my thesis I made a comprehensive summary of small molecules reported to interact with GSK-3 and illustrate them in one scheme which I used to design new GSK-3 inhibitors. First, I synthesized urea derivatives to verify the interaction scheme experimentally and got urea derivatives which displayed an up to threefold enhanced activity (benzothiazolyl- and pyridylureas with IC50 approximately 100 nM) versus the reference compound AR-A014418 (IC50 = 330 nM). Second, I tried to exchange the urea scaffold and synthesized different heterocycles, like for example imidazopyridinamines. Finally, the oxadiazol derivatives were the most active GSK-3 inhibitors with an inhibition activity in the low nanomolar range. In addition, these derivatives reveal selectivity against other kinases, GSK-3 specific phenotypes in a wild-type zebrafish embryo assay and they reduced the tau phosphorylation of Tau.P301L expressed in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Concerning the selectivity of the synthesized oxadiazol derivatives against other kinases than GSK-3 the main aspect was their ability to inhibit the two isomers GSK-3alpha and GSK-3beta with a significant difference. Beside the GSK-3 inhibitors I synthetically modified gamma-secretase inhibitors and increased their ability to inhibit FMS-like tyrosine Kinase-3 (FLT-3), which is an interesting target for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Finally, I summarized all known small molecule kinase inhibitors for leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) and their application to Parkinson´s disease models.English
Place of Publication: Darmstadt
Uncontrolled Keywords: Alzheimer-Krankheit (AD), Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3), GSK-3alpha, GSK-3beta, FMS-like tyrosine Kinase-3 (FLT3), leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), gamma-Sekretase, Zebrafisch Embryo Assay, Selektivität, Oxadiazol, Imidazopyridinamin, Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR)
Alternative keywords:
Alternative keywordsLanguage
Alzheimer´s disease (AD), glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), GSK-3alpha, GSK-3beta, FMS-like tyrosine Kinase-3 (FLT3), leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), gamma-secretase, zebrafish embryo assay, selectivity, oxadiazol, imidazopyridinamine, structure activity relationship (SAR)English
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Divisions: 07 Fachbereich Chemie
07 Fachbereich Chemie > Organ Chemistry
Date Deposited: 29 Jul 2013 10:17
Last Modified: 20 Jul 2016 12:47
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-35119
Referees: Schmidt, Prof. Boris and Schmitz, Prof. Katja
Refereed: 10 December 2012
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/3511
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