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Effects of carbon ion irradiation on inflammatory processes and normal tissue damage in the endothelium and the rat lung

Dettmering, Till :
Effects of carbon ion irradiation on inflammatory processes and normal tissue damage in the endothelium and the rat lung.
Technische Universität, Darmstadt
[Ph.D. Thesis], (2013)

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Item Type: Ph.D. Thesis
Title: Effects of carbon ion irradiation on inflammatory processes and normal tissue damage in the endothelium and the rat lung
Language: English
Abstract:

Ionizing radiation is able to elicit an anti-inflammatory, as well as a pro-inflammatory response. The anti-inflammatory effect of low radiation doses is successfully used within the scope of radon therapy to treat chronic inflammatory conditions such as Morbus Bechterew. In contrast, high radiation doses elicit a pro-inflammatory response which plays a role in normal tissue injury occurring after tumor therapy. The mechanisms underlying those differential effects are not fully understood and were investigated in the present thesis. Carbon ions were used for this investigation because on the one hand, carbon ions have physical features similar to the alpha decay of radon, and on the other hand, normal tissue effects occurring after tumor therapy with carbon ions are still subject to investigation.

The first part of this thesis addresses the anti-inflammatory response. An important process of the beginning inflammation is the adhesion of leucocytes to the blood vessel wall and their extravasation into the tissue. These processes are mediated by specialized membrane proteins, the adhesion molecules, which are presented on the surface of endothelial cells during inflammation. It was investigated whether E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1---three very important adhesion molecules---are downregulated after low-dose carbon ion and X-irradiation of primary endothelial cells, which would point towards an anti-inflammatory effect. For the first time, multiplex flow cytometry was used for these experiments. Although previous experiments demonstrated a reduction of leucocyte adhesion after irradiation, no significant radiation effect on adhesion molecules was found. Accordingly, processes such as clustering of adhesion molecules on the cell surface could play a greater role as previously assumed, or additional factors and adhesion molecules participate in the radiation response.

In the second part, the pro-inflammatory effect of ionizing radiation was investigated within the scope of normal tissue complications of the rat lung. Acute pneumonitis, by itself already a severe side effect after irradiation of lung carcinoma, is seen as an elicitor of chronic effects such as lung fibrosis, which can lead to the death of the patient. The study of the effect of new treatment techniques such as the heavy ion therapy on normal tissue damage in the lung shall compare how normal tissue damage is elicited in comparison to other radiation qualities. For this purpose, rats were irradiated with carbon ions under therapy conditions. The measurement of the breathing rate and the histological analysis of the radiation effects compared to the often used proton irradiation have demonstrated that carbon ions elicit the same effects as X-rays or protons, but at a lower physical dose. The relative biological effectiveness is 1.3 for most of the effects, which is in good agreement with studies on other organs. With the help of the herein established and in part refined automated image segmentation it was shown that the number of alveolar macrophages is still increased in the chronic phase of pneumonitis. Interestingly, the increased macrophage numbers are confined to irradiated and thus fibrotic areas, and similar patterns are found in the early phase of pneumonitis. This finding supports the notion that macrophages are contributing to the development of fibrosis directly within fibrotic areas. Profibrotic mechanisms such as epithelial-to-mesenchymal transition or the invasion of fibroblast progenitor cells do not play a role in the chronic phase after exposure to carbon ions.

Alternative Abstract:
Alternative AbstractLanguage
Ionisierende Strahlung kann sowohl eine entzündungshemmende, als auch eine entzündungsfördernde Wirkung entfalten. Die entzündungshemmende Wirkung niedriger Strahlendosen wird im Rahmen der Radontherapie erfolgreich zur Linderung von chronischen entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Bechterew eingesetzt. Im Gegensatz dazu steht die entzündungsfördernde Wirkung hoher Strahlendosen, die vor allem bei Normalgewebsschäden im Rahmen der Tumortherapie eine Rolle spielt. Die Mechanismen, die diesen unterschiedlichen Wirkungen zugrunde liegen, sind nicht vollständig geklärt und wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht. Hierfür wurden Kohlenstoffionen verwendet, zum einen weil deren physikalischen Eigenschaften dem Alphazerfall von Radon ähneln, zum anderen weil bei Normalgewebseffekten nach Bestrahlung mit von Kohlenstoffionen im Rahmen der Tumortherapie immer noch Forschungsbedarf besteht. Der erste Teil dieser Arbeit befasst sich mit der entzündungshemmenden Wirkung. Ein wichtiger Prozess der beginnenden Entzündung ist die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand und deren Extravasion in das Gewebe. Diese Prozesse werden vermittelt durch spezialisierte Membranproteine, den Adhäsionsmolekülen, welche bei Entzündung vermehrt auf der Oberfläche von Endothelzellen präsentiert werden. Es wurde untersucht, ob E-selectin, ICAM-1 und VCAM-1---drei sehr wichtige Adhäsionsmoleküle---nach Bestrahlung von primären Endothelzellen mit niedrigen Dosen von Röntgenstrahlen und Kohlenstoffionen herunterreguliert werden, was auf eine entzündungshemmende Wirkung hindeuten würde. Hierzu wurde erstmals multiplex Durchflusszytometrie eingesetzt. Obwohl in vorangegangen Experimenten eine Reduktion der Leukozytenadhäsion nach Bestrahlung festgestellt wurde, konnte kein signifikanter Strahleneffekt auf die Adhäsionsmoleküle festgestellt werden. Demzufolge ist es möglich, dass Prozesse wie Clustering von Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche eine größere Rolle bei der Adhäsion spielen als bisher angenommen, oder dass zusätzliche Faktoren und Adhäsionsmoleküle bei der Strahlenantwort beteiligt sind. Im zweiten Teil wurde die entzündungsfördernde Wirkung im Rahmen von Normalgewebskomplikationen der Rattenlunge untersucht. Akute Pneumonitis, für sich schon eine schwere Nebenwirkung der Bestrahlung des Lungenkarzinoms, wird als Mitauslöser von chronischen Effekten wie die Lungenfibrose angesehen, die den Tod des Patienten zur Folge haben können. Die Untersuchung der Auswirkung von neuen Behandlungstechniken wie der Schwerionentherapie auf Normalgewebsschäden der Lunge soll zeigen, wie im Vergleich mit anderen Strahlenarten Späteffekte ausgelöst werden. Für die Untersuchungen wurden Ratten mit Kohlenstoffionen unter Therapiebedingungen bestrahlt. Die Messung der Atemfrequenz sowie die histologische Analyse der Strahleneffekte im Vergleich mit der auch oft eingesetzten Protonenbestrahlung haben gezeigt, dass Kohlenstoffionen die gleichen Effekte auslösen wie Röntgenstrahlen oder Protonen, allerdings bei einer niedrigeren physikalischen Dosis. Die relative biologische Wirksamkeit beträgt etwa 1,3 für die meisten Effekte, was in guter Übereinstimmung mit Studien an anderen Organen ist. Mithilfe der hier etablierten und teils weiterentwickelten automatischen Bildsegmentierung konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Anzahl an alveolaren Makrophagen selbst in der chronischen Phase der Pneumonitis immer noch erhöht ist. Interessant hierbei ist, dass die erhöhte Makrophagenanzahl ausschließlich in bestrahlten und damit fibrotischen Bereichen zu finden ist, und ähnliche Verteilungsmuster von Makrophagen bereits in der frühen Phase der Pneumonitis beobachtet werden können, obwohl dann noch keine Fibrose vorhanden ist. Dies unterstützt die Vermutung, dass Makrophagen an der Ausprägung von Fibrose direkt in den fibrotischen Arealen beteiligt sind. Profibrotische Mechanismen wie Epitheliale-Mesenchymale Transition oder die Einwanderung von Fibroblasten-Vorläuferzellen spielen in der chronischen Phase nach Bestrahlung mit Kohlenstoffionen keine Rolle.German
Place of Publication: Darmstadt
Classification DDC: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Divisions: 10 Department of Biology > Radiation Biology and DNA Repair
Date Deposited: 18 Jul 2013 07:05
Last Modified: 01 Sep 2014 22:04
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-35047
Referees: Durante, Prof. Dr. Marco and Thiel, Prof. Dr. Gerhard
Refereed: 2 July 2013
URI: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/id/eprint/3504
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